三黄四物散外敷治疗0级糖尿病足疗效及对血清生长因子的影响

范婷婷，石立鹏，杜旭勤，程 萍，李新华，左 仪

(1. 湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2. 重庆市垫江县中医院，重庆 408300)

糖尿病足是糖尿病患者晚期严重并发症之一，是在长期高血糖的内环境下，以下肢血管、神经及感染病变为病理基础，下肢皮肤、骨或关节等组织感染、破溃和坏疽为主要临床表现的代谢性疾病，发展到终末期往往以截肢结束。根据国外数据显示，15%～20%的糖尿病患者发生足溃疡，1%的患者被截肢[1]。全球下肢截肢研究组的结果显示，截肢患者中25%～90%截肢原因与糖尿病相关，糖尿病足患者病变后期截肢的总人数是非糖尿病患者的15倍[2-3]。糖尿病足治愈率低、治疗周期长、医疗费用高、预后差，给社会和患者家庭带来沉重的负担。当前研究认为，糖尿病足溃疡创面难愈合机制与细胞因子、血管因子等有关，其中生长因子及其受体相对或绝对缺乏就是一个重要因素[4]。本研究观察了三黄四物散外敷治疗0级糖尿病足患者的疗效及对血清生长因子的影响，旨在为早期防治糖尿病足、延缓发病进程、降低截肢率及病死率提供更有效方法，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准 糖尿病足诊断参照2013年版《糖尿病足诊治指南》[5]：①有明确的糖尿病病史或已确诊糖尿病；②有下肢麻木、乏力、沉重感，伴有间歇性跛行、下肢静息痛等症状；③超声彩色多普勒检查提示肢端血管狭窄，血流量减少；④肌电图检查显示周围神经传导速度减慢，或肌电图体感诱发电位有异常变化。糖尿病足分级诊断参照Wagner分级标准[6]：0级，存在危险要素可诱发足溃疡，临床上目前无溃疡；1级，表浅溃疡，临床无感染；2级，深部组织形成溃疡，临床上常合并软组织炎，无局部脓肿或诱发骨感染；3级，深部组织溃疡，有局部脓肿或病变累及骨组织，引起骨感染等；4级，肢端局限性坏疽；5级，全足坏疽。中医辨证标准参照2011年版《糖尿病中医防治指南糖尿病足》[7]制定的热毒伤阴、瘀阻脉络证诊断标准，主症为足局部红肿热痛，口渴喜冷饮；次症为神疲乏力，烦躁易怒，趺阳脉可触及或减弱；舌象：舌质暗红，舌苔薄黄或灰黑；脉象：脉弦数或洪数。在证候诊断时，具备上述主症1项、次症2项，结合舌脉即可诊断。症候记分标准按主症无、轻度、中度、重度分别记0，2，4，6分，次症无、轻度、中度、重度分别记0，1，2，3分。

1.2 纳入标准 ①符合西医糖尿病足及其0级分级诊断标准；②中医辨病为脱疽、消渴、血痹，辨证为热毒伤阴、瘀阻脉络证；③未采取中药外用疗法，若已使用则在停用2周后进入观察治疗；④签署知情同意书，自愿参加本项研究。

1.3 排除标准 ①不符合上述诊断标准者；②除外由其他原因引起的下肢血管病变者；③近期内有糖尿病酮症酸中毒等急性并发症以及合并感染者；④处于妊娠、哺乳期及有妊娠意向或妊娠试验阳性(测尿HCG)者；⑤合并严重的心、脑、肺或肝肾功能不全者；⑥糖尿病下肢溃疡或坏疽者。

1.4 一般资料 选择2016年5月—2017年5月重庆市垫江县中医院内分泌科收治且符合上述标准的0级糖尿病足住院患者80例，采用Doll’s临床病例随机表法分为2组：治疗组40例，男26例，女14例；年龄40～70(55.30±10.28)岁；糖尿病病程4～18(12.31±4.51)年；空腹血糖(6.64±2.29)mmol/L；糖化血红蛋白(6.17±1.22)%。对照组40例，男21例，女19例；年龄42～68(53.12±11.40)岁；糖尿病病程5～20(13.10±3.80)年；空腹血糖(6.59±2.15)mmol/L；糖化血红蛋白(6.43±0.91)%。2组患者性别、年龄、糖尿病病程、空腹血糖、糖化血红蛋白比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.5 治疗方法 2组患者均予以糖尿病基础治疗：糖尿病健康宣教、饮食控制、适量运动，并根据患者血糖波动情况选择口服降糖药或肌注胰岛素，控制空腹血糖<7.0mmol/L、餐后2h血糖<11.0mmol/L，并选择适当药物将血压、血脂控制在正常范围。对照组在糖尿病基础治疗上予口服甲钴胺片[卫材(中国)药业有限公司，国药准字H20143107]0.5 mg/次，3次/d。治疗组在对照组治疗基础上加用三黄四物散(本院内分泌科制剂)外敷，药物组成：黄连40 g、黄柏40 g、黄芩40 g、生地黄30 g、赤芍30 g、当归30 g、川芎30 g、玄参30 g、牡丹皮30 g、地骨皮30 g、鸡血藤30 g、川牛膝30 g、土鳖虫20 g、全蝎20 g，上述药物共为细末，加醋调匀，不需加热，从双下肢髌骨下缘至足趾均匀涂抹，涂抹厚度2～3 mm，外敷前注意患者皮肤有无破损，如有破损禁止涂抹，外敷过程注意观察患者反应，敷完后用清水冲洗，每次20 min，每日3次。2组均连续治疗4周后进行疗效评估。

1.6 观察指标 ①观察2组治疗后临床症状(静息痛、下肢感觉异常、间歇性跛行)疗效、中医证候疗效。参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》[8]制定评价标准，临床痊愈：临床症状、体征消失或基本未见，中医证候积分较治疗前减少90%以上；显效：临床症状、体征较治疗前显著减轻，中医证候积分较治疗前减少>70%～90%；有效：临床症状、体征较治疗前均有好转，中医证候积分较治疗前减少>30%～70%；无效：临床症状、体征较治疗前均无明显改善，甚或加重，中医证候积分较治疗前减少小于30%。②观察2组治疗前后腓总神经、腓肠神经、腓浅神经、胫后神经的感觉神经传导速度变化。③检测2组治疗前及治疗7 d、14 d、21 d、28 d血清血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)水平。④观察2组血尿便常规、肝肾功能变化情况以及局部皮肤变态反应发生情况。

1.7 统计学方法 采用SPSS 24.0软件进行统计分析。计数资料采用2检验；计量资料采用均数±标准差±s)表示，比较采用t检验，等级资料则采用Wilcoxon秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.2 2组中医证候疗效比较 治疗组中医证候总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组中医证候疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.3 2组治疗前后下肢感觉神经传导速度比较治疗前2组腓总神经、腓肠神经、腓浅神经、胫后神经的感觉神经传导速度比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组腓总神经、腓肠神经、腓浅神经、胫后神经的感觉神经传导速度均明显增快(P均<0.05)，且治疗组均明显快于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后下肢感觉神经传导速度比较±s，m/s)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.4 2组治疗前后血清生长因子水平比较 治疗前2组血清VEGF、EGF水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后各个监测点2组血清VEGF、EGF水平均呈上升趋势，组内比较差异均有统计学意义(P均<0.05)；治疗7，14，21，28 d时，治疗组血清VEGF水平均显著高于对照组(P均<0.05)；治疗7 d时，2组血清EGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗14，21，28 d时，治疗组血清EGF水平均显著高于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血清VEGF、EGF水平比较±s，pg/mL)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.5 2组安全性比较 治疗4周后，2组患者血常规、尿常规、肝肾功能均未见明显异常，也未出现皮肤变态反应。

3 讨 论

糖尿病足是由血管病变引起下肢缺氧、缺血，组织坏死，加上神经病变致局部感觉障碍，易于发生损伤且合并感染。糖尿病足一旦发病，发展迅速，病情危重，临床治疗较为棘手。研究表明全球每30秒就有1例因糖尿病足而截肢患者[9]，高致残率、高病死率严重危害患者的身心健康。糖尿病足复杂性、难治性的影响因素主要有应激反应、代谢障碍、生长因子缺乏等[10]。糖尿病足后期形成溃疡，溃疡创面的愈合需大量细胞因子参与，其中生长因子VEGF和EGF在创面愈合中作用显著。VEGF与血管内皮细胞膜上的对应受体结合，促进血管新生；EGF主要生物学效应为促进细胞增殖及再生皮肤新细胞[11-12]。有研究表明，在糖尿病足溃疡早期，VEGF和EGF表达受到抑制，与正常皮肤比较处于低表达水平[12]。提高VEGF和EGF的表达量，可以促使毛细血管增殖，改善创面的血液循环，加速上皮细胞生长，从而加速创面的愈合进程[13]。故如何促进VEGF和EGF的表达对于治疗糖尿病足非常关键。

中医学将糖尿病足归于“脱疽”“血痹”等范畴，消渴日久，阴津亏损，阴损及阳，阴损耗气，故气阴、阴阳俱虚，脾气虚，水湿运化失调，湿邪浸淫，复感外邪，日久化热蕴毒，腐蚀筋肉；阴损耗气，气为血之帅，血为气之母，气行则血行，气虚则无力推动血液运行，血滞成瘀，阳虚生寒，寒则血瘀，两者共同致瘀，血瘀不能温阳筋肉，致筋脉骨肉化腐成脓；血瘀脉络，气、阴、阳俱虚，营卫失调，骨枯髓涸肉腐，发为“脱疽”。《理淪骈文》云：“外治之理，即内治之理，外治之药，即内治之药，所异者法耳。医理药性无二，而法则神奇变幻。”外治的辨证用药与内治的辨证用药是一致的，仅给药途径不同而已，故本研究针对糖尿病足热毒伤阴、瘀阻脉络证患者，采用清热解毒、活血止痛之药加醋调和外敷治疗，结合西医治疗控制全身症状，以消除红肿。三黄四物散方药以黄连解毒汤去栀子和四物汤为基础方，配以玄参、牡丹皮滋阴降火，地骨皮凉血降火，鸡血藤、川牛膝补血活血。其中首载于《肘后备急方》的黄连解毒汤是清热解毒的代表方剂，主治一切实热火毒证，黄连、黄芩、黄柏三药皆为苦寒之品，协同力挫三焦之火毒，现代药理学研究发现黄连解毒汤具有抗缺血、抗炎作用[14]。四物汤功效为养血活血，其不仅具有抑制血小板聚集、改善血流变及微循环、抗心肌缺血等作用，还具有抗缺氧、抗氧化、降血脂等多种功效[15]，其中抗氧化作用与该方的溶栓、抗凝等效应可能起到相辅相成效果，共同改善“血瘀”症状[16]。佐以土鳖虫、全蝎虫类药，取其“善行蠕动”之特性，功在走窜，既可消癥化瘀，又能携诸药直达病所，配合活血药，药效更佳。

本研究结果显示，三黄四物散外敷治疗0级糖尿病足可明显改善患者静息痛、下肢感觉异常、间歇性跛行症状及相应中医证候，提高下肢腓总神经、腓肠神经等神经的感觉神经传导速度，提高生长因子VEGF、EGF水平。提示三黄四物散外敷可通过促进生长因子表达而缓解糖尿病足的发展。而中医治疗糖尿病足各家辨证不一，临床中应集众家之言，结合辨证，内外同治，结合西医理论和方法，早期积极干预，减轻患者痛楚。