孤立型肺结节术前良恶性预测模型的建立

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(1.上海交通大学附属第一人民医院胸外科，上海 200080；2.青岛大学医学院附属医院胸外科,山东 青岛 266000；3.上海交通大学附属第九人民医院骨科，上海 200011)

肺癌的发生率和病死率在恶性肿瘤中居首位[1-2]。孤立性肺结节(solitary pulmonary nodule，SPN)是指直径小于等于3 cm，肺内单发的结节，周围为含气肺组织包绕的，无肺不张及肺门淋巴结肿大或胸腔积液，无明显临床表现。随着肺部CT的广泛应用，肺部结节的检出率达24.2%[3]，根据肺癌TNM分期，直径为1 cm、2 cm、3 cm的结节，其5年生存率分别为92%、83%、76%[4]。因此，尽早诊断肺结节良恶性至关重要。除了年龄、肺癌标志物、家族史、肿瘤史、吸烟史为肺癌的危险因素外[4-13]，结节最大径、毛刺征、血管征、胸膜牵拉征、分叶征也有相关报道[7,13]。目前已知的预测模型为Mayo模型和VA模型，但两者在预测肺癌方面均没有广泛应用。本研究旨在探讨促进肺癌发展的危险因素并建立模型，从而在术前辨别肺结节的良恶性，为早期干预、监测结节恶变、改善预后提供参考依据，以期对临床医生有所帮助。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析上海市第一人民医院2015年10月至2017年12月就诊发现肺结节的395例患者，其中男177例，女218例，平均年龄57.34岁。根据患者术后病理结果分为良性组(n=93)和恶性组(n=302)。其中，良性组病理类型包括肺炎20例、肉芽肿20例、错构瘤6例、非典型腺瘤样增生12例、其他良性35例；恶性组病理类型包括浸润性腺癌130例、微浸润性腺癌118例、原位癌43例、其他恶性11例。纳入标准：①CT报告病灶直径小于等于3 cm；②单发；③无转移；④影像学及实验室检查、术后病理资料完整。

1.2 方法

所有资料的采集均来自上海市第一人民医院电子病历系统。肿瘤标志物包括CEA、NSE、CA153、CA125、CA724、CA199、AFP、CYRA211、SCC水平，所有血液抽取自患者术前清晨空腹静脉血2 mL，由Roche E601电化学发光仪测，所用试剂为相应配套试剂，检验人员均有5年以上检验工作经历。肺癌标志物正常参考值范围见表1。患者术前影像学资料包括结节最大直径(单位mm)、胸膜牵拉征、毛刺征、血管征、结节所在肺叶位置(左上叶、左下叶、右上叶、右中叶、右下叶)，均来自胸部CT平扫或胸部三维CT报告结果，其报告出具来自5年以上工作经历的放射科医生。术后病理，阅片人员均为5年以上阅片工作经历医生，病理结果信息根据报告描述收集。

表1 肿瘤标志物参考值范围

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析，在单因素分析中，运用χ2检验对计数资料进行分析，t检验对计量资料进行分析；运用Logistic回归进行多因素分析并建立肺结节良恶性预测模型，运用ROC曲线对所得模型预测效力进行验证。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析

单因素分析(表2)中，性别(P=0.000)、结节最大直径(P=0.000)、血管征(P=0.000)、分叶征(P=0.000)、NSE(P=0.001)、CEA(P=0.003)在良恶性结节中差异具有统计学意义。而年龄(P=0.242)、吸烟史(P=0.116)、家族史(P=0.560)、个人肿瘤史(P=0.104)、边缘(P=0.463)、胸膜牵拉征(P=0.238)、毛刺征(P=0.077)、左上叶(P=0.720)、左下叶(P=0.241)、右下叶(P=0.930)、右上叶(P=0.930)、右中叶(P=0.193)、CA242 (P=0.326), CA125 (P=0.306), AFP (P=0.488), CYFRA211(P=0.281),CA153 (P=0.071),CA199 (P=0.104),CA724 (P=0.903),SCC (P=0.432)在良恶性结节中差异均无统计学意义。

表2 单因素分析(n=395)

变量良性组恶性组P边缘0.468 有(n=140)30110 无(n=255)63192胸膜牵拉征0.238 有(n=99)1861 无(n=296)72149毛刺征0.077 有(n=109)1990 无(n=286)74212分叶征0.000 有(n=148)14134 无(n=247)79168左上叶0.720 有(n=99)2277 无(n=296)71225左下叶0.241 有(n=46)1432 无(n=349)79270右上叶0.930 有(n=71)27111 无(n=324)66191右中叶0.193 有(n=41)1328 无(n=354)80274右下叶0.930 有(n=71)1740 无(n=324)73170

2.2 多因素分析

根据Logistic回归分析结果(表3)，性别(P=0.018)、结节最大直径(P=0.001)、NSE(P=0.043)、血管征(P=0.001)、分叶征(P=0.000)在良恶性结节中差异具有统计学意义；同时，当结节最大直径增加1 mm，结节恶性风险将提高1.086倍(OR=1.086),当NSE增加1 ng/mL时，恶性风险将提高1.095倍(OR=1.095)，伴有血管征和分叶征的结节恶性风险将分别提高2.449倍(OR=2.449)和3.425倍(OR=3.425)，当性别为女性时，其恶性风险将提高1.870倍(OR=1.870)。

表3 Logistic回归多因素分析结果

2.3 建立结节良恶性预测模型并进行验证

根据Logistic回归分析结果，我们建立了结节预测模型：Y=1/[1+EXP(0.626×女性+0.082×结节最大直径+0.091×NSE+0.896×血管征+1.231×分叶征-1.977)]，Y代表结节恶性预测概率；当结节伴有血管征或者分叶征或者患者为女性时，记为1，否则记为0。运用ROC曲线(表4，图1)检测该模型预测效力，曲线下面积为0.752，提示该模型对结节良恶性具有较好的预测效力。约登指数=灵敏度-(1-特异度)，当约登指数为0.38时，ROC曲线下面积最大，此时灵敏度=0.704，特异度=0.677。

表4 Logistic回归方程中的变量的曲线下面积

图1 ROC曲线面积

3 讨论

现如今，肺癌肿瘤标志物、影像学检查及病理等方法被广泛应用于肺癌的临床诊断，但仍不能在术前对结节性质进行准确判断，在本研究中，我们尝试联合以上检查来预测肺结节良恶性。

本研究结果，性别、结节最大直径、NSE、血管征、分叶征与肺癌差异有统计学意义。首先，当结节最大直径每增加1 mm时，结节恶性风险将提高1.086倍(OR=1.086)。有研究者认为，当结节最大径超过10 mm，其恶性风险将增加[14-15]。另外，Sonavane等[14]报道结节最大直径小于20 mm，其更倾向于良性。总之，我们确认了结节最大直径与肺癌的关系。其次，当患者为女性时，其恶性风险将增加1.870倍，然后，根据影像学结果分析，血管征和分叶征与结节的恶性相关。分叶征与结节恶性最为密切，这可能与肿瘤的病理学基础有关，肿瘤不同部分的生长速度不相同[16-17]；有研究者提出血管征为结节恶性的预测因子，并对血管征的病理学基础进行了阐述，即血管征并非指肿瘤的血管，而是肿瘤的纤维化增生破坏了正常的肺组织结构并导致肺组织结构的坍塌，肺组织血管被牵拉或被肿瘤包绕[17]。在本研究中，当NSE每增加1 ng/mL时，其恶性风险将增加1.095倍，一般认为NSE多见于神经内分泌细胞中，早期研究发现存在于小细胞肺癌中，并用于辅助诊断小细胞肺癌[18-19]。Nakamura等[19]发现NSE对于诊断非小细胞肺癌同样有帮助。有研究者提出，CEA和CYFRA211对于非小细胞肺癌的诊断价值较高，AUC分别为0.81和0.77，当联合骨桥蛋白(osteopontin,OPN)和CEA以及CRP、CEA、NSE、CYFRA211中的任意一个指标将有很好的诊断效力(AUC=0.96)[20]，这为我们进一步对于CRP与非小细胞肺癌的关系及联合诊断研究提供了思路。

而年龄、吸烟史、家族史、个人肿瘤史、毛刺征、空洞征以及部分肿瘤学指标(SCC、CYFRA211、CA125、CA153、CA199、CA724、AFP、CEA)在良恶性结节的多因素分析中无明显统计学差异。有研究者提出，在晚期肺鳞癌患者中，CYFRA211的阳性检测率最高(71.2%)，SCC在不同T分期的阳性检测率有统计学差异[21]。在Cho等[22]和Yanagawa等[23]的分析中，当年龄超过65岁，肺癌病史、结节直径大于8 mm、实性成分、空气支气管征均为肺结节增长的独立危险因素[22-23]。另外，在吸烟史的相关研究中，也存在一定的争议，有研究者认为，吸烟史与肺癌差异无明显统计学意义[4]；而也有研究指出，吸烟时间超过50年，每日吸烟超过40支与肺癌明显相关[11]。Park等[24]研究发现，当每日吸烟1包的人相对于不吸烟的人，肺癌风险增加4倍。在影像学方面，有研究发现，结节形状为圆形或椭圆形以及结节边缘光滑或者有缺口在浸润性和非浸润性肿瘤之间存在统计学差异[25]。以上结果在各个研究中仍有一定的异议，可能与有样本的选取、样本量的差异等因素有关，需要我们进一步进行研究。

我们的研究存在一些局限性：首先，研究为单中心研究；其次，因为回顾性研究，存在信息偏倚和选择偏倚。在以后的研究中，可以多中心联合，对于研究进行严密设计，并对资料收集员及研究者进行相关培训降低偏倚，另外，增大样本量也是降低偏倚的好方法。

综上所述，本研究通过回顾性分析395例肺部结节，确定了肺癌的危险因素，建立了孤立型肺部结节良恶性预测模型，且ROC曲线检测该模型具有良好预测效力，对临床术前发现的肺结节良恶性判断有一定的指导意义。