厄贝沙坦对糖尿病合并高血压患者血清脂联素水平影响研究*

吴冠吉，李春花，张 涛，张利红

1.西安市中心医院心内科(西安 710003)，2.西安市第四医院眼科(西安 710004) 3.西安市中心医院内分泌科(西安 710003)

主题词 厄贝沙坦 糖尿病 高血压 脂联素

糖尿病合并高血压使患者心、脑血管事件和终末期肾病的发病风险明显增加。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，严格控制糖尿病患者的血压可有效地降低心血管并发症[1]。在糖尿病合并高血压的降压治疗方面，很多临床试验已经证实，血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)在降压的同时对2型糖尿病及糖尿病肾病患者有较好的器官保护作用[2]。脂联素(Adiponectin，APN)是白色脂肪分泌的一种脂肪细胞因子，已证实其有广泛的生物学活性，如抗炎、增加胰岛素敏感性、抗动脉粥样硬化等[3-4]。临床研究证据表明，ARB能够提高血浆中的APN水平[5]。本研究通过观察厄贝沙坦对糖尿病合并高血压患者血清APN的影响，探讨其在糖尿病合并高血压患者中的疗效。

对象与方法

1 研究对象 选取2016年6月至2017年6月在本院治疗的2型糖尿病合并高血压1～2级的患者60例。所有患者均符合2003年JNC-7推荐的高血压诊断标准及1999年WHO推荐的糖尿病标准和分型。随机分为治疗组30例，其中男16例，女14例，年龄(55.3±4.7)岁；对照组30例，男15例，女15例，年龄(54.1±6.2)岁。所有患者均排除心脏、肝脏及其他全身性疾病所引起的蛋白尿，排除原发性泌尿系统疾病，既往未应用过ARB类药物。

2 治疗方法 60例患者均严格控制饮食，采用口服降糖药物将血糖控制在空腹血糖(FPG)≤7 mmol/L，餐后2 h血糖(P2hBG)≤10 mmol/L。治疗组于实验之日起启用或改用厄贝沙坦(商品名为安博维，赛诺菲公司)150 mg，1次/d；对照组实验之日起启用或改用氨氯地平(商品名为络活喜，辉瑞公司)5 mg，1次/d。共观察12周，每日血糖监测仪检测FPG、P2hBG，实验开始和结束时分别测血压、空腹血浆APN。采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定血浆APN，试剂盒购自上海ExCell生物有限公司，试剂盒及检测方法的各项指标、室内质量控制指标和其他质控参数均在允许范围内。

结 果

1 两组患者基线期一般资料比较 见表1。两组间年龄、性别、体重、收缩压、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平比较均无统计学差异。

表1 两组患者基线期一般资料比较

2 两组患者治疗前、后血压变化 见表2。治疗后两组患者收缩压、舒张压较治疗前均明显下降(P<0.01)，其中氨氯地平组收缩压下降更为明显(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前、后血压变化(mmHg)

注：与治疗前相比，*P<0.01；与氨氯地平组治疗后相比，#P<0.05

3 两组患者治疗前、后血浆脂联素变化 见表3。两组患者治疗前血浆脂联素水平均明显低于正常值水平，但组间比较无统计学差异。治疗后厄贝沙坦组脂联素水平较治疗前明显升高[(5.2±1.9) μg/ml与(3.9±1.6) μg/ml，P<0.05]，而氨氯地平组治疗前后脂联素水平无明显变化。

表3 两组患者治疗前、后脂联素变化(μg/ml)

注：与治疗前相比，*P<0.05；与氨氯地平组治疗后相比，#P<0.05

讨 论

糖尿病发病率的迅速增长已经成为一个世界性的公共卫生问题，世界卫生组织(WHO)预计从2000-2030年，世界范围的糖尿病患病率将从1.72亿(患病率2.8%)增加到3.66亿(患病率4.4%)[5]。美国糖尿病协会研究资料显示，约有2/3以上的糖尿病患者合并高血压。Framingham队列的回顾性分析表明，合并高血压的糖尿病患者全因死亡风险增加了72%，心血管疾病事件的风险增加了57%，使高血压成为糖尿病患者心血管事件最有力的驱动因素[6]。因此，对于糖尿病合并高血压患者的降压治疗显得尤为重要。脂联素是白色脂肪细胞分泌的一种激素蛋白，已证实其具有广泛的生物学活性，如抗炎、增加胰岛素敏感性、抗动脉粥样硬化等，故APN又被称为“内源性生物活性多肽”[4，7]。Rubio-Guerra等[8]研究发现，糖尿病合并高血压组血清APN的水平明显低于对照组，本实验结果与文献报道一致。在本实验中，氨氯地平组与厄贝沙坦组治疗后血压均有明显下降，但血清APN水平厄贝沙坦组明显升高，而氨氯地平组无明显变化。这表明，厄贝沙坦可以提高糖尿病合并高血压患者的血清APN水平。

晚近，大量临床试验显示，ARB类药物具有降压疗效之外的其他益处，包括胰岛素增敏、心脏保护和抗糖尿病作用。动物实验也证实了血管紧张素Ⅱ信号传导在胰岛素抵抗和糖尿病发生中的作用。Yanagihara等[9]在饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠中研究发现，口服ARB类药物奥美沙坦后，实验组大鼠出现了与血压无关的胰岛素增敏效应。Pan等[10]人发现，氯沙坦与氨氯地平相比，除了具有相似的降压作用外，还能明显促进APN生成。本研究使用厄贝沙坦也得出了相似的结果。越来越多的学者认为ARB除了抑制血管紧张素Ⅱ 1型受体和血管紧张素Ⅱ信号转导发挥降压作用外，还能通过激活过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)核受体、促进APN生成起到抗糖尿病作用。

APN的胰岛素增敏作用已证实，APN水平增高可以抑制糖异生，减少内源性葡萄糖的产生，从而发挥增加胰岛素敏感性的作用[11-12]。此外，APN可抑制血管平滑肌细胞的增殖迁移抑制新生内膜的形成[13]。晚近，越来越多的研究证据表明，低APN血症与血管内皮功能障碍有关。APN通过一系列环节调节内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性以及NO合成。APN能够刺激丝氨酸(Ser1179)位点磷酸化，进而提高eNOS的活性。再者，APN能增加eNOS mRNA的稳定性，延长其半衰期，促进eNOS与热休克蛋白(Hsp90)结合，刺激eNOS磷酸化，从而导致NO合成增加[5]。血浆脂联素水平升高可促进NO的合成，利于血管舒张，改善血管内皮功能，并可防止内皮功能障碍以及随之而来的高血压等心血管疾病。因此，增加血清中APN水平可以延缓糖尿病合并高血压的发生发展。

ARB类药物具有双重功能，有望成为同时治疗多种代谢性疾病的新一代药物。因此对其作用机制的深入研究，对于糖尿病合并高血压的防治将起到深远的影响意义。