重组牛碱性成纤维细胞生长因子加明胶海绵贴补联合微波治疗外伤性鼓膜穿孔临床研究

王长青，王 旻

1.云南省西双版纳傣族自治州人民医院耳鼻咽喉科(西双版纳666100)，2.北京大学人民医院耳鼻咽喉科(北京 100044)

主题词 鼓膜穿孔/治疗 成纤维细胞生长因子/治疗应用 微波/方法

外伤性鼓膜穿孔是耳鼻咽喉科常见病之一，常因直接或间接外力所致，直接损伤多以异物刺入、掏耳时不慎戳伤、外耳道冲洗、炽热异物溅入等造成，间接外力以掌掴或拳击、近距离鞭炮或爆炸、碰撞等压力伤多见[1-3]。外伤性鼓膜穿孔后可表现为耳痛、听力骤降、耳鸣、耳闷，甚至头晕、恶心、呕吐等一系列症状，若不给予合理的治疗可能会遗留永久性穿孔甚或形成慢性化脓性中耳炎[4]。为了促进鼓膜愈合，Amoils等[5-7]曾把表皮或角质细胞生长因子应用到修复鼓膜穿孔中，效果良好。Mondain等[8]采用碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)对鼓膜穿孔进行实验性研究，证实bFGF可以加速鼓膜愈合。本研究旨在探讨贝复济加明胶海绵贴补联合微波治疗Rice分级Ⅱ型外伤性鼓膜穿孔的可行性。

资料与方法

1 一般资料 选择我院耳鼻咽喉科2015年3月至2016年6月就诊的40例外伤性鼓膜穿孔为研究对象，其中男12例，女28例，平均年龄(32±5)岁，均为单耳发病，左耳31例，右耳9例，致伤方式为间接性外力包括拳击11例，掌掴29例，就诊时间为伤后2 h至10 d不等，均为紧张部穿孔，前上象限28例，前下象限4例，后下象限8例，穿孔面积15～28mm2，穿孔大小按Rice分级标准[9]：Ⅰ型(≤8mm2)，Ⅱ型(9～30mm2)，Ⅲ型(≥31mm2)。纳入标准：拳击或掌掴伤造成的Ⅱ型穿孔。排除标准：①对于合并有糖尿病、高血压、冠心病等并发症者；②并发中耳炎、慢性鼻窦炎、上呼吸道急性感染者；③年龄超过50岁。电测听检查示气导平均听阈<40 dBHL，气骨导差值>13～17 dBHL，呈传导性耳聋特征。40例患者随机分成A、B两组各20例，所选对象在年龄、就诊时间及听力损失程度等方面差异无统计学意义(P>0.05)。

2 治疗方法 A组患者用75%酒精消毒耳甲腔、外耳道，耳内镜下将吸收性明胶海绵(金陵药业股份有限公司生产)面积大于穿孔覆盖于穿孔处，向明胶海绵上滴入贝复济(外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子，冻干粉剂，规格：35000 IU/瓶，复溶后8 ml，珠海亿胜生物制药有限公司生产)，每日1次(为避免污染均有主管医生操作)，然后使用仪器为EBH-IV微波治疗仪(珠海和佳医疗设备股份有限公司研制)，选用可调耳内探头，治疗时对准患者外耳道口照射20 min/次，2次/d，工作频率2455 MHz，8 W，期间无需更换明胶海绵，直至明胶海绵吸收或脱落。B组患者用75%酒精消毒耳甲腔、外耳道，耳内镜下将吸收性明胶海绵面积大于穿孔覆盖于穿孔处，向明胶海绵上滴入贝复济，每日1次，直至明胶海绵吸收或脱落。嘱患者严禁耳内进水及用力擤鼻，并预防上呼吸道感染[10]。

3 疗效判定标准 结合文献观察穿孔愈合情况及听力改善程度[2]，治愈：穿孔完全愈合，穿孔区鼓膜色泽、形态基本接近正常，听力恢复几乎接近正常水平；好转：穿孔未能完全愈合，穿孔面积缩小，听力提高15 dBHL以上；无效：鼓膜穿孔无明显变化，听力无明显提高或不足15 dBHL。

4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件包对原始数据进行统计处理。计数资料以率(%)表示，组间比较应用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

观察6个月后，A组患者16例治愈，3例好转，1例无效。B组患者7例治愈，8例好转，5例无效。A组治愈天数8～9 d，B组患者治愈天数15～17 d。A组总有效率为95%，B组总有效率75%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组外伤性鼓膜穿孔愈合程度比较 [例(%)]

注：A组与B组比较，χ2=8.461，*P<0.05

讨 论

外伤性鼓膜穿孔临床上很常见，专家学者对外伤性鼓膜穿孔的描述为裂隙状、三角形、梭形、类圆形或不规则穿孔，传统的治疗方法为保持外耳道干燥，予活血化瘀或抗生素预防感染，禁止耳内进水及异物，禁止滴入任何溶液滴剂，绝大多数外伤性鼓膜小穿孔可于3～4周自愈，不能自愈的中、大穿孔可行鼓膜修补术[3，11-13].

20世纪90年代以来，国内外许多学者相继报道采用基因工程方法成功获得重组牛碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，并证实bFGF是一种多肽类的细胞活素，多功能的细胞生长因子，能刺激和调节多种起源于中胚层、外胚层的细胞分化增殖，在伤口愈合中起重要作用[12]。而且，bFGF还可诱导组织中的成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、上皮细胞，促进其增殖、分裂和生长，调控胶原酶、细胞外基质使上皮细胞爬行覆盖、组织塑形，形成新的血管连接，加快重建受损组织的微循环有效促进穿孔鼓膜愈合[14]，全面协调均衡生长，激活巨噬细胞吞噬功能，增强受损部位抗感染能力，动物实验结果也证实，bFGF滴眼液可以促进家兔碱烧伤角膜上皮的再生、角质基质层和内皮层的修复[15]。bFGF局部应用对耳蜗无功能及结构上的病理性损害，作用于外伤性鼓膜穿孔处，可以改善局部血运，使穿孔鼓膜内外层生长，促进穿孔愈合[16]。

明胶海绵是动物的皮、肌腱、韧带中含有的胶原经部分水解而得到的一种非生物制品，是一种氨基酸不全的简单蛋白质，无抗原性。主要成份为双嘧达莫，具有抗血栓形成作用，对血管有扩张作用。明胶海绵具有无数小孔，在受损组织中可引起较重的组织反应，促进纤维增生[17]。明胶海绵对人体无副作用，同时具有可塑性好、粘附性强、可吸收等特点，一方面作为贝复济的载体，能很好地起到搭桥作用，暂时封闭了穿孔鼓膜，改善了患者的自觉症状，阻止细菌进入鼓室，能有效预防感染，另一方面可吸收贝复济及来自鼓膜和鼓室黏膜的渗出液，减轻受损鼓膜的充血、水肿，使鼓膜保持湿润状态，利于上皮生长[18-19]。

研究表明，外伤性鼓膜穿孔愈合主要依靠鼓环及锤骨柄干细胞的增殖和上皮细胞移行[10]。鼓膜干细胞分布在鼓环、锤骨柄和锤骨前后皱襞血供丰富的区域[20]。微波是一种具有生物物理能量的高频电磁波，本研究采用贝复济加明胶海绵贴补联合微波治疗，通过微波内生热和热外效应可局部扩张供应穿孔鼓膜血管，促进血液循环和细胞代谢，有利于改善穿孔鼓膜营养供应，提高组织的自我修复能力，增加酶的活性，增强代谢及免疫功能，促进水肿吸收[21-22]。此外，微波对生物组织有一定的透入深度，配上相应的照射治疗探头，可改善穿孔鼓膜的血液循环，增强代谢过程，加强局部营养，促进白细胞的吞噬作用，提高穿孔鼓膜再生能力，临床上具有解痉、止痛、促进炎症消散及加速创口修复等作用[23-24]。贝复济加明胶海绵贴补联合微波治疗外伤性鼓膜穿孔，操作简单，无痛苦，不会产生新的创伤和严重不良反应。

综上，外伤性鼓膜穿孔破坏了鼓膜的正常解剖结构并影响鼓膜的正常生理功能，鼓膜穿孔后鼓室与外界直接相通，为病原微生物侵入鼓室打开了门户，且鼓膜穿孔患者常有不同程度的耳闷、耳鸣及听力下降等症状，对患者的生理及心理可造成一定影响[13，25]。文献报道[12，18]用无菌棉片滴贝复济贴补外伤性鼓膜穿孔愈合时间为(10.6±2.03)d，明胶海绵滴贝复舒贴补外伤性鼓膜穿孔平均愈合(11.9～37.7)d。外伤性鼓膜穿孔自然愈合时间较长，且此期间易出现鼓室感染导致中耳的化脓性炎症，为促进外伤性鼓膜穿孔愈合，缩短愈合时间，提高治愈率，同时避免手术[26]，本研究采用耳内镜下贝复济加明胶海绵贴补联合微波治疗Ⅱ型外伤性鼓膜穿孔，治愈率80%，治愈天数8～9 d；对照组治愈率35%，治愈天数15～17 d。提高了患者治愈率，缩短了治愈疗程，愈合速度加快，减轻了由外伤性鼓膜穿孔给患者带来的精神负担、经济负担及生活不便[13，19]。此方法操作简单、无痛苦、无创伤、无不良反应，能缩短治愈疗程、提高治愈率。