盐酸阿拉莫林固有溶出度及体外溶出研究

刘婧

摘 要 选用盐酸阿拉莫林为模型药物，采用光纤固有溶出度实时测定系统测定了盐酸阿拉莫林在4种介质中的固有溶出度。并制备了盐酸阿拉莫林片剂，进行了4种介质中的溶出试验。结果表明，在pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8的介质和水中，盐酸阿拉莫林的固有溶出度分别为25.27、23.48、25.58、27.30 mg/（cm2·min），>1 mg/（cm2·min），提示溶出不会成为药物吸收的限速过程。阿拉莫林片在4种介质中均为快速溶出，溶出速度：水>pH 6.8介质>pH 1.2介质>pH 4.5介质，与固有溶出度测定大小顺序相同。结果显示，固有溶出度能够在一定程度上预测药物从片剂中溶出的行为，为药物的剂型选择和处方设计提供参考。

关键词 盐酸阿拉莫林 固有溶出度 转盘法 溶出

中图分类号：R927.11 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）11-0093-05

Intrinsic dissolution of anamorelin hydrochloride and its dissolution study

LIU Jing

（Research Institute， Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Anamorelin hydrochloride was selected as a model drug and its intrinsic dissolution in four media was determined by an optical fiber intrinsic dissolution real-time measurement system. The dissolution test of home-made anamorelin hydrochloride tablets was performed in four media. The results showed that its intrinsic dissolution was 25.27， 23.48， 25.58， 27.30 mg/（cm2·min） in pH 1.2， pH 4.5， pH 6.8 media and water， respectively， suggesting that the dissolution would not be the limit in drug absorption. Anamorelin tablets could be rapidly dissolved in all four media and its dissolution rate was the fastest in water following by in pH 6.8， pH 1.2 and pH 4.5 media with the same rank as the measurement of intrinsic dissolution， which suggested that intrinsic dissolution test could predict the dissolution of drug from tablets to some extent and could provide a reference for the formulation selection and prescription design of drugs.

KEy WORDS anamorelin hydrochloride； intrinsic dissolution； rotating disk system； dissolution

傳统的溶解度测定方法直接测定不同溶剂中药物的饱和浓度，这些方法能够比较直观地测得药物的溶解度，但在评价药物的生物利用度方面，存在一定的局限[1]。固有溶出度（intrinsic dissolution rate，IDR）通常表述为单位时间内单位面积的溶质在特定介质中出现的溶质的量，能够动态地反映药物在溶出介质中的溶解行为，可用于药物的生物药剂分类系统（biopharmaceutics classification system， BCS）中溶解性判断[2]，为新药的研发提供参考[3]，也可作为控制药物质量的手段用于药物生产过程中[4]。目前美国药典收载的IDR测定法包括转盘法（rotating disk system）和定盘法（stationary disk system）。测定时需要定时取出部分溶出介质检测药物浓度，由于取样检测需要一定的操作时间，对于快速溶出的药物，可能不能准确地测定其固有溶出曲线。光纤固有溶出度测定系统采用光纤探头直接测定溶出杯内药物浓度，采样时间可缩短至5 s并能实时显示测定数值，能够更准确地测得药物在较短的溶出过程中的实时溶出速率变化[5]。盐酸阿拉莫林为口服饥饿素的类似物，用于增加癌症晚期恶病质患者的体重[6-7]。该药物在水中具有较大的溶解度，适合采用光纤实时测定法测定IDR。本实验选用盐酸阿拉莫林为模型药物，进行不同介质中的IDR测定，并制备片剂，进行体外溶出度测定，考察IDR与溶出度的相关性，评价IDR作为处方前研究手段预测药物溶出情况的可行性。

1 材料与方法1.1 材料与设备

盐酸阿拉莫林（自制，批号543-12）；微晶纤维素（FMC Corporation，PH102）；乳糖（DFE Pharma，GR30）；羟丙纤维素（信越化学工业株式会社，LH-21）；硬脂酸镁（海盐六和药业有限公司）；Focs Fodt-101G光纤药物固有溶出度实时测定系统（上海富科思分析仪器有限公司）；Focs Favd-25智能真空脱气仪（上海富科思分析仪器有限公司）；UV1700 UV-Vis Spectrophotometer（Shimadzu Corporation）；DP30A单冲压片机（国药龙立科技有限公司）；YD-35片剂硬度仪（天大天发科技有限公司）；AT 7-Smart溶出仪（Sotax AG）；CPA225D电子天平（Sartorius Corporate）；BSA4020SCW电子天平（Sartorius Corporate）。

1.2 方法

1.2.1 溶出介质配制

pH 1.2介质：量取盐酸7.65 ml，加水稀释至1 000 ml；pH 4.5介质：称取乙酸钠18 g，加入冰醋酸9.8 ml，加水稀释至1 000 ml；pH 6.8介质：称取磷酸二氢钾6.8 g，氢氧化钠0.94 g，加水稀释至1 000 ml。以上介质所用的纯水经真空脱气30 min。

1.2.2 盐酸阿拉莫林IDR测定

1.2.2.1 测定波长的选择

称取盐酸阿拉莫林10 mg，置100 ml量瓶中，分别用pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8的介质和水定容，制成100μg/ml的对照溶液。光纤药物固有溶出度测定仪选择标准曲线测定模式，选用2 mm探头，将探头装入光纖传感器下端，分别采用相应的空白溶剂作为空白对照，扫描220～600 nm波长吸收光谱。

1.2.2.2 IDR测定

采用1.2.2.1中的对照溶液，光纤药物固有溶出度测定仪选择标准曲线测定模式，选用2 mm探头，以相应的溶剂为空白对照，选用550 nm为参比波长，在1.2.2.1选定的波长下测定吸收度，使用系统自带软件按照单点法计算标准曲线。将700 ml溶出介质装入溶出杯中，并加热至37 ℃。称取阿拉莫林100 mg，置8 mm压片模具中，采用测定系统配置的压片装置将粉末压片，压力 150 kg，时间3 min，重复3次，将压成片的药物连同模具装入连接套，并将连接套装在转轴下端，使压制成片的药物仅有一面可以接触溶出介质，并使探头位置与药物表面位于同一高度，仪器选用溶出测定模式，将模具及探头浸入溶出杯中，转轴转速300 r/min，选用550 nm为参比波长，在1.2.2.1中选定的波长下测定实时吸光度，系统自动代入标准曲线计算溶出量，待药物完全溶出后停止试验。试验中药物应从片面逐渐溶出，不应有药物呈块状或片状进入溶出介质中。分别在pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8和水这4种介质中进行测定。

1.2.3 盐酸阿拉莫林片溶出

1.2.3.1 盐酸阿拉莫林片制备

按表1处方制备50 mg规格的盐酸阿拉莫林片，共制成100片。将药物与辅料混合后过50目筛3次，袋混5 min，制成总混物料。总混物料采用直接压片法，使用单冲压片机压成直径8.5 mm浅圆片。

1.2.3.2 盐酸阿拉莫林片溶出

标准曲线测定：称取盐酸阿拉莫林100 mg，置100 ml量瓶中，加水稀释至刻度，作为母液，取5.0 ml，置50 ml量瓶中，分别用pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8的溶出介质和水稀释至刻度，分别取1.0、2.0、4.0、6.0、8.0 ml，置10 ml量瓶中，用相应的缓冲液稀释至刻度，制成浓度为0.01、0.02、0.04、0.06和0.08 mg/ml的供试液，于1.2.2.1选定波长处测定吸收度，以吸光度A对浓度C（mg/ml）绘制标准曲线，计算相关系数。

精密度考察：取标准曲线测定所配制0.06 mg/ml溶液作为样品，重复测定吸收度6次，计算RSD。

稳定性考察：取精密度测定样品，分别于0、2、4、6 h测定吸收度，考察药物含量的变化情况。

回收率考察：分别选用pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8溶出介质和水为溶剂，每个溶剂下精密称定按处方配制的空白辅料6份，分别置100 ml量瓶中，加入适量相应溶剂，超声5 min后，分别加入盐酸阿拉莫林50 mg，加入相应溶剂稀释至刻度，过4.5 μm水系滤膜，并弃去初滤液约2 ml，精密量取续滤液1.0 ml，置10 ml量瓶中，加相应溶剂稀释至刻度，配制成相当于溶出浓度100%的供试品，于1.2.2.1选定的波长处测定紫外吸收度，计算回收率。

含量测定：取盐酸阿拉莫林片10片，研磨后称取适量粉末，使其含有标示量的盐酸阿拉莫林，置100 ml量瓶中，加入适量水，超声5 min后，加水稀释至刻度，过4.5 μm水系滤膜，并弃去初滤液约2 ml，精密量取续滤液1 ml，置10 ml量瓶中，加水稀释至刻度，于选定波长处测定紫外吸收度，计算含量。

溶出度测定：采用《中华人民共和国药典（2015版）》溶出度测定法第二法，转速50 r/min，分别在pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8介质和水中测定溶出度。于第5、10、15、20、30、45、60、90 min取样10 ml，补液10 ml，样品进行紫外分光光度法测定。

2 结果

2.1 固有溶出度测定

2.1.1 测定波长的选择

根据扫描结果，在4种溶出介质中，盐酸阿拉莫林均在280 nm处有最大吸收，故选择280 nm为测定波长。

2.1.2 IDR测定

在pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8介质和水中，盐酸阿拉莫林片在7～9 min完全溶出，溶出过程中无药物散落的现象，选用1～7 min的数据计算平均溶出速率。

2.2 溶出度测定

2.2.1 片剂制备

按照1.2.3.1方法制备片剂，并进行含量和硬度测定，盐酸阿拉莫林片含量99.2%（按50 mg标示量计算），平均硬度（7.38±0.41）kg。

2.2.2 溶出度测定

2.2.2.1 测定方法学考察

标准曲线相关性良好，方法精密度良好，样品放置6 h吸收度RSD在2%以内，显示在6 h内，溶液稳定性良好，回收率在95%～105%之间。标准曲线、精密度、稳定性及回收率结果见表3～表6。

2.2.2.2 溶出度測定结果

盐酸阿拉莫林在4种溶出介质中的溶出曲线如图2所示。

3 讨论

本试验选用盐酸阿拉莫林为模型药物，进行了IDR的测定，选用光纤实时测定系统，在测定过程中能够实时观测药物的溶出情况，对于快速溶出的药物，能够在短时间内更精确地测出溶出量的变化。结果表明，在pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8和水这4种介质中，药物的IDR分别达到 25.27、23.48、25.58和27.30 mg/（cm2·min），在不同的介质中略有差异，水>pH 6.8>pH 1.2>pH 4.5，4种介质中IDR均>1 mg/（cm2·min），表明药物的溶出一般不会成为吸收的限速过程。另外，本试验还制备了50 mg规格的片剂，进行了体外溶出试验。制备片剂选用常用辅料，辅料用量均在常规范围内，采用直接压片方法，未对处方工艺进行加快或减慢溶出的设计。体外溶出结果表明，在pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8和水这4种介质中，药物均能较快地溶出，30 min内溶出>85%，且4条曲线差异较小，第二点起RSD<10%，溶出速率水>pH 6.8>pH 1.2>pH 4.5，与IDR顺序相同，表明在本试验中，IDR能够反映在常规的处方工艺下制备的片剂的体外溶出行为。IDR能够动态地反映药物从固体状态溶出的过程，比溶解度试验能够提供更多的信息，在处方前研究阶段能够在一定程度上预测药物的溶出行为，为药物的剂型选择和处方设计提供参考。

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