表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂相关皮疹的中医治法及用药规律分析

戚益铭

作者单位：浙江省立同德医院肿瘤科（杭州 310001）

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKIs）是晚期非小细胞肺癌里程碑式的药物，具有表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌患者接受EGFR-TKIs治疗后，中位总生存期得到了显著的延长，已成为晚期非小细胞肺癌患者的一线用药[1-2]。但是EGFR-TKIs存在诸多毒副作用，以皮疹最为常见，该不良事件的发生率高达79%～88%，常规西医治疗效果往往欠佳[3]。EGFR-TKI所致皮疹属于药疹的范畴，即为药物性皮炎，中医称之为“中药毒”、“药毒疫”。中医在皮肤病治疗中有其独特的优势，早在《素问》中就提出了“痤疮皆肺气内郁所为”的思想，对皮疹的治疗已有一定的认识。为进一步探寻中医对EGFR-TKI相关皮疹的治法及用药规律，笔者进行了文献研究。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献来源 采用计算机检索与人工检索相结合的方法，利用中文生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方医学期刊网、维普期刊网，选择期刊全文，采用高级检索，以EGFR-TKI、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、皮疹、皮肤不良反应、中药、中医、中西医结合等为检索词，按主题检索，时间设置为自建库至2017年9月1日，筛选有关文献全文数据。

1.2 文献选择标准

1.2.1 纳入标准 （1）中医、中西医结合治疗EGFRTKI相关皮疹的临床试验研究；（2）具有明确的处方及用量；（3）疗效判定为有效；（4）数据资料确切、可靠。

1.2.2 排除标准 （1）综述类文献；（2）动物实验研究类文献；（3）一稿多投的文献；（4）同一研究单位资料来源相同，经分析整合，内容重复者；（5）资料来源不明或与临床实际情况明显不符者；（6）只记录自拟方名，无具体方药的。

1.3 文献分析方法 用全文内容选取相关数据进行分析，分析每篇文章的治法以及用药规律。药物名称及性、味、归经规范参考“十一五”国家级规划教材《中药学》[4]的相关内容，对药物名称进行规范处理，如蛇舌草转化为白花蛇舌草、丹皮转化为牡丹皮、生地转化为生地黄等。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0软件，数据应用Frequencie法进行处理。

2 结果

2.1 证型分布 本研究共纳入18篇文献[5-22]，各文献均表明中医药对治疗EGFR-TKI相关皮疹有效。其中5篇文献对EGFR-TKI相关皮疹进行了辨证分型，且根据分型制定治则治法及施以方药。辨证分型从虚实两方面入手，主要可归纳为以下10个证型：风热型、湿热型、血热型、胃热型、热盛伤阴型、血虚型、肾虚型、阴虚型、气阴虚型、脾肾阳虚型。其中13篇未对EGFR-TKI相关皮疹进行辨证分型，均施以同一方药。

2.2 处方分布 综合分析18篇纳入文献，共运用17张基本处方（五味消毒饮在两篇文献中运用）方名如下：疏风解毒消疹方、加味枇杷清肺饮、凉血消风散、荆防四物汤、“三两三”、沙参麦门冬汤、五味消毒饮、消风散联合复方黄水、消疹散、养肺消疹方、益肺方、益气通络解毒方、益气养阴方、银翘散、自拟消疹汤、四物消风散、养肺消疹汤。17张处方以自拟方、经验方为主，经方较少。

2.3 治法分布 中医药对EGFR-TKI相关皮疹的治法可分为祛邪及扶正两方面，其中祛邪可概括为清热、疏风、凉血、祛湿、化痰、化瘀、解毒、理气八法，扶正可概括为养阴、养血、补气三法，单用祛邪者占44.4%，单用扶正者5.6%，攻补兼施者50.0%。见表1。

表1 18篇文献表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂相关皮疹的中医治法分布

表2 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂相关皮疹的中医治法高频药物的频数分布

2.4 高频药物频数分析 研究共纳入论文18篇，涉及处方18张，共用药192味次。出现频次≥3次即视为高频药物，可见频次最多者为生甘草，其次为金银花、生地黄等。见表2。

2.5 高频药物分类分析 将用药频数≥3次的26种药物按《中药学》[4]分类标准进行分类，共获有效数据117条，可分为解表药、清热药、利水渗湿药、补虚药、收涩药、止血药共6类，其中补虚药又细分为补气、补血、补阴药。可见累积频数最高的是清热药，共54频次，其次为补气药、解表药。见表3。

表3 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂相关皮疹的中医治法高频药物分类频数表

2.6 高频药物性味分析 对高频药物进行药性和药味频数分析，将“微温”归为“温”，将“微寒”归为“寒”，共获药性有效数据117条，其中药性频数最多为寒性药物，累积78频次。共获药味有效数据185条，其中药味频数最多为甘味药，累积82频次，药味主要以甘、苦、辛为主。见表4。

表4 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂相关皮疹的中医治法高频药物性味频数表

2.7 高频药物归经分析 对高频药物进行药物归经分析，共获归经有效数据318条，其中归经频数最多为归心经的药物，累积63频次，其次为归肝经、胃经、肺经的药物。见表5。

3 讨 论

《医方类聚》云：“头面者，诸阳之会，血气既衰，则风邪易伤，故头痛则生恶疮，或生秃疮，面上则有野黯、疮痣、粉刺、酒渣之属。”可见邪之所凑，其气必虚，EGFR-TKI致皮疹多因患者素体禀赋不足，风邪、热邪、湿邪等邪气内侵，复因感受其药物特殊之毒所致。梁翠微等[23]将该病分为风热型、湿热型、血热型、阴虚型四种，其中治疗多从疏风清热、清利湿热入手。林丽珠以肺肾阴虚论皮疹本质，将皮疹患者分为风热型、胃热型、血热型、阴虚型，认为此类皮疹以阴虚血燥为本，毒邪外聚为标，以卫气营血理论论其严重程度，治疗多从补益肺肾、祛风清热、凉血润燥入手[8]。但现有文献大多报道医者个人经验，对于EGFR-TKI相关皮疹的中医分型、治法及用药少有系统性的研究。

表5 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂相关皮疹的中医治法高频药物的归经分布

本研究通过对纳入的18篇文献进行整理研究，结果显示，EGFR-TKI相关皮疹的证型可分为风热型、湿热型、血热型、胃热型、热盛伤阴型、血虚型、肾虚型、阴虚型、气阴虚型、脾肾阳虚型10型，并以风热型、湿热型、血热型为多见。相应的治疗方式有清热、疏风、凉血、祛湿、化痰、解毒、补气、养血、养阴。结合用药分类，可见用药频数最高的是清热药，其次为补虚药、解表药、利水渗湿药等。可见现代医家辨证多基于“热”、“虚”、“风”、“毒”、“湿”五大病机，治疗多以清热疏风为主，随证辅以补益气阴、凉血解毒、利水渗湿之法。风热证宜加用祛风之药，如蝉蜕、荆芥、防风等；湿热证宜加用利湿之药，如白茅根、茯苓、苍术等；血热证宜加用凉血之药，如生地黄、紫草、赤芍、丹皮等；久病重病者，多见气阴两伤，多加用麦冬、黄芪、天冬等补益气阴之品。

研究结果所示，117种药物出现频次最多者为生甘草、金银花。生甘草味甘性微寒，能补脾益气，清热解毒，调和药性，药理研究[24-25]表明，甘草提取物及其黄酮类化合物、甘草酸等对变态反应性皮肤病、皮肤肿瘤、病毒性皮肤病、色素沉着等皮肤病均有药理活性，且甘草次酸、甘草黄酮、甘草甜素均有抗肿瘤作用。金银花甘寒，能清热解毒，疏散风热，《本草纲目》记载：“治一切风湿气，及诸肿毒、痈疽疥癣、杨梅诸恶疮。散热解毒。”两药均为甘寒之品，能清能补，符合本病“热”、“虚”的本质。结合处方用药，可见诸医家多用自拟方、经验方治疗本病，涉及古方如荆防四物汤、沙参麦门冬汤、五味消毒饮、消风散、银翘散等。究其方药本质，仍不离清热解毒凉血、祛风透疹止痒、益气养阴、利水渗湿之治法。

《脾胃论·君臣佐使法》云：“凡药之所用，皆以气味为主；一物之内，气味兼有；一药之中，理性具焉；主对治疗，由是而出。”可知药物性味的重要性。本研究将“微温”归为“温”，将“微寒”归为“寒”，结果并无“凉”、“热”性药物。由表4可知，药性频数最多的是寒性药物，药味频数最多的为甘味，其次为苦、辛味。甘者，“能补、能和、能缓”；苦者，“能泄、能燥、能坚”；辛者，“能散、能行”。现代中医多用“甘”味如生地黄、黄芪、麦冬、当归之类益气、养阴、补血；喜用“苦”味如白鲜皮、蒲公英、赤芍、白术之类清热、燥湿、凉血；多用“辛”味如荆芥、防风、当归之类疏风、活血。由表5可知，高频药物多入心肝经，因EGFR-TKI所致皮疹，早期来势急，发病较快，多数患者常伴高热、烦躁，毒热盛者，可燔灼营血，出现神昏谵语，皮损潮红或深紫。而后期因为热毒气盛，耗伤气阴，治疗上应当顾护胃阴。

综上所述，现代医家诊治GFR-TKI相关皮疹的中医治疗尚未形成统一的规范，治则治法尚属摸索阶段，临证多以“热”、“虚”、“风”、“毒”、“湿”为辨证要点，以“清热”、“疏风”、“补虚”为治疗要点。在今后的实践中，有必要展开大样本的临床试验，以期对中药治疗有更具体的指导意义。