伴有溃疡出血的胃间质瘤的临床与病理特征分析

刘春涛 吴咏冬 王拥军 李 鹏 张澍田

(首都医科大学附属北京友谊医院消化内科 国家消化系统疾病临床医学研究中心 北京市消化疾病中心, 北京 100050)

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是最常见的间叶组织来源的胃肠道上皮下肿瘤，起源于Cajal间质细胞，可发生于消化道的任何部位，其中最多见于胃 (60%～70%)，大部分来源于固有肌层，少数来源于黏膜肌层[1]。其临床表现和生物学行为可以表现为良性、潜在恶性至高度恶性，这也决定了对患者的治疗方式及其预后。GIST患者的常见临床症状包括腹痛、腹胀、腹部包块、梗阻、出血等等，大多为非特异性症状。肿瘤浸润消化道黏膜层可以导致溃疡形成，进而发生消化道出血，根据出血速度快慢，临床可表现为呕血、黑便或便血等。有研究[2]提示伴有溃疡形成与GIST的恶性风险相关，而消化道出血是GIST患者预后差的独立危险因素。因此，分析伴有溃疡出血的胃间质瘤病例的临床与病理特征。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2015年1月至2017年12月首都医科大学附属北京友谊医院消化内镜中心共诊断24例伴有溃疡出血的胃间质瘤患者，其中21例进行急诊或择期外科手术，3例因高龄、伴发疾病、伴有多发转移等原因接受姑息治疗。对21例手术患者的临床病理资料进行回顾性分析。男性14例，女性7例，年龄34～79岁(中位数为55岁)，均因上消化道出血入院。同时收集本院同期经胃镜及超声胃镜诊断的619例不伴有溃疡出血的胃间质瘤作为对照。

1.2 诊断标准

①经胃镜及超声内镜检查发现胃间质瘤伴有溃疡出血；②经手术病理及免疫组织化学检查证实为胃间质瘤。参照改良版的美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)危险度分级系统及《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识》[3]，根据肿瘤大小、部位、核分裂象及肿瘤是否破裂，对其进行危险度分级，分为极低危、低危、中危及高危4级。

2 结果

2.1 主要临床表现

所有患者均因上消化道出血入院。21例患者中15例表现为间断黑便，6例表现为突发呕血。血红蛋白56～82 g/L, 平均67.2 g/L，6例患者需接受输红细胞治疗。

2.2 胃镜及超声内镜检查结果

所有患者均接受胃镜及超声内镜检查。胃镜检查可见胃内黏膜下隆起肿物，肿物表面有溃疡，可见活动性出血、裸露血管或覆血痂(图1A)。病变部位包括胃底(11例)、胃体(8例)、贲门(1例)、胃窦(1例)。超声内镜检查示19例病变均起源于固有肌层，另2例因病变过大超过超声探查范围。所有病变均呈低回声，内部回声不均匀，其中6例伴有液性暗区，4例有高回声影(图1B)。对照组中，胃镜检查可见胃内黏膜下隆起肿物，表面黏膜光滑，无溃疡、出血。超声内镜检查示病变呈低回声，均起源于固有肌层。肿瘤大小0.3～7 cm，其中5 cm以上的肿瘤为12例(1.9%)。

图1 伴有溃疡出血的胃间质瘤的内镜及病理结果Fig.1 Endoscopic and pathologic images of ulcerative gastrointestinal stromal tumor with hemorrhage

A:Gastroscopy showed a submucosal protuberant lesion at the fundus, with ulceration in the center. There were osmotic blood and white moss on the bottom of the ulcer;B:EUS showed that a hypoechoicheterogeneous lesion originated from the muscularis propria;C:Pathologic image of HE staining(100×);D,E,F: the immunohistochemical staining images of CD117, DOG1, and CD34, respectively(100×).

2.3 术后病理及免疫组织化学检查结果

所有伴有溃疡出血的胃间质瘤患者均行手术治疗，术后均常规进行病理检查并进行免疫组化染色，患者的临床病理参数见表1。20例肿瘤由梭形细胞构成， 1例由梭形细胞及上皮样细胞混合构成。肿瘤大小3～18 cm(平均6.8 cm)，其中5 cm以上的肿瘤为15例(71.4%，95%CI: 48～89)。免疫组织化学检查示GIST的特异标志物CD117和DOG1均呈100%阳性，CD34有20例阳性(95.2%)，详见图1C～F。核分裂象有9例(42.9%)超过5个/50 HPF，有5例(23.8%)超过10个/50HPF。反映细胞增生情况的Ki-67有14例(66.7%)超过5%，有9例(42.9%)超过10%，提示细胞增生活跃。根据改良版的NIH危险度分级系统进行分级，有17例(81%)属于中高危级，提示肿瘤恶性程度高。术中发现有3例(14.3%)患者出现肿瘤转移，分别为肝转移及腹腔内种植转移。

表1 伴有溃疡出血的胃间质瘤的临床病理特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of ulcerativegastrointestinal stromal tumor with hemorrhage

3 讨论

胃肠间质瘤大约70%的患者会出现临床症状，包括腹痛、腹胀、腹部包块、梗阻、出血等等，大多缺乏特异性，其临床症状取决于肿瘤的位置、大小及生长方式[4]。据报道[5-6]，23%～33%的胃肠间质瘤会发生消化道出血，临床可表现为呕血、黑便或便血、缺铁性贫血等。其发生原因与其他胃恶性肿瘤所致出血相似，为肿瘤生长浸润消化道黏膜层导致溃疡形成，进而引起血管破损所致。但由于胃间质瘤质地更脆，血供更丰富，因此其出血概率比其他肿瘤更高。

胃镜和超声内镜检查是胃间质瘤常用的检查方式，有助于明确胃间质瘤及消化道出血的诊断，并可用于术前评估病变的恶性风险。胃镜下可见黏膜下隆起性肿物，呈半球形、梭形或不规则形，质地坚实，表面黏膜形态正常。如合并溃疡出血，则可表现为活动性出血、裸露血管或被覆血痂。内镜下肿瘤较大(>3 cm)或边界不规则往往提示恶性风险高。在本研究中，所有合并溃疡出血的胃间质瘤大小均>3 cm，其中15例(71.4%)肿瘤大小超过5 cm，而在不伴有溃疡出血的胃间质瘤患者中仅有1.9%(12/619)的肿瘤大小超过5 cm，提示伴有溃疡出血的胃间质瘤体积较大。来自中国医科大学的一项研究[2]纳入了178例直径大于2 cm的胃肠间质瘤患者，在伴有出血的间质瘤中直径≥5 cm的比例显著高于不伴有出血的间质瘤(80.9%vs32.7%，P<0.001)。胃肠间质瘤在超声内镜下表现为低回声、均质的肿物，大多起源于固有肌层，少数起源于黏膜下层。有文献[7-8]报道，肿瘤表面溃疡形成、内部回声不均匀、囊性区、高回声影等特点可能与肿瘤的恶性风险相关。在本研究中，超声内镜检查示19例病变起源于固有肌层，另2例因病变过大超过超声探查范围。所有病变均呈低回声，内部回声不均匀，其中6例伴有液性暗区，4例有高回声影，这些特点可能提示肿瘤的恶性风险。

由于胃肠间质瘤位于黏膜上皮下，内镜下活检往往无法取到肿瘤组织，深挖活检虽然可以取到组织，但可能引起肿瘤的破溃、出血以及增加肿瘤播散的危险性，因此应该慎行，目前仅用于需要术前进行新辅助化学药物治疗的患者。超声内镜引导下细针穿刺(Endoscopic Ultrasound Fine Needle Aspiration，EUS-FNA)是最常用的黏膜下肿物活检方式，可以用于病理及免疫组织化学检查，对于胃肠间质瘤的诊断率达46%～93%[9]。但EUS-FNA所获取的组织不能精确评估核分裂象，不足以用于判断肿瘤风险高低。因此，胃间质瘤的恶性风险仍需外科术后病理进行评估。组织学上，胃肠间质瘤可由梭形细胞(70%)、上皮样细胞(20%)，或二者混合(10%)构成[10]。CD117、DOG1和CD34是常用的胃肠间质瘤免疫组织化学标志物，有助于其诊断，但这些标志物与间质瘤出血及预后的关系尚不明确。大约94%～98%的胃肠间质瘤CD117阳性，提示存在c-酪氨酸激酶受体[3]。在CD117阴性的胃肠间质瘤以及CD117阳性的其他间叶组织来源的肿瘤，如黑色素瘤、肉瘤等，DOG1有助于鉴别诊断。CD34是血管内皮细胞标志物，在多数梭形细胞间质瘤中表达，提示肿瘤血供丰富[3]。在本研究中，20例肿瘤由梭形细胞构成，仅有1例由梭形细胞及上皮样细胞混合构成。CD117和DOG1均呈100%阳性，CD34有20例阳性(95.2%)。

无论是否合并消化道出血，胃肠间质瘤的治疗均首选外科手术。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推荐[11]，对于肿瘤>2 cm或具有高风险特征的较小病变(肿瘤边界不规则、有囊性区、溃疡、高回声影、内部不均质等)进行切除。手术方式包括腹腔镜手术以及传统开腹手术，前者创伤小，近期合并症少，推荐用于<5 cm的胃间质瘤；后者具有较高的R0切除率，可用于较大的肿瘤切除，目前仍是胃间质瘤主流的手术方式[12]。伴有溃疡出血的胃间质瘤一般较大，本研究中15例(71.4%)肿瘤大小超过5 cm，肿瘤发生破裂、播散的风险较高，因此推荐外科手术切除。胃肠间质瘤的转移方式最常见的是肝转移和种植转移，很少发生淋巴结转移，因此不必常规进行淋巴结清扫。在本研究中，有3例(14.3%)患者出现肿瘤转移，分别为肝转移及腹腔内种植转移，没有淋巴结转移发生。近年来，随着内镜技术的发展，内镜下黏膜下层剥离术、内镜下黏膜下层隧道法切除术、内镜下全层切除术等内镜术式开始用于胃间质瘤的治疗，这些术式创伤小、其短期疗效和安全性好，但仅限于切除较小的肿瘤(<3～5 cm)[13-15]。而且由于肿瘤破裂、播散等风险较高，长期复发率不明，其临床应用尚需要进一步研究。

胃肠间质瘤切除后应根据肿瘤大小、核分裂象及肿瘤部位对其危险度进行分级，进行评估转移风险及预后。对于中高危患者，其转移率或肿瘤相关死亡风险可达12%～86%[11]，故推荐术后进行腹、盆腔增强CT或MRI 扫描作为常规随访项目，必要时行PET-CT 扫描。在本研究中，21例患者中有17例(81%)属于中高危级，提示发生溃疡出血可作为胃间质瘤危险度的预测指标。

总之，伴有溃疡出血的胃间质瘤一般较大、危险度较高，需尽早行外科手术治疗。胃镜及超声内镜检查可以作为术前评估的常规手段。术后应根据肿瘤大小、核分裂象及肿瘤部位对其危险度进行精确分级。对于中高危级患者，需加强随访，及早发现转移病灶。