北京及周边地区早发性卵巢功能不全的病因学研究

程姣姣 阮祥燕，2* 李扬璐 杜 娟 王虎生 Alfred O. Mueck，2

(1.首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科 北京 100026；2.德国图宾根大学妇产医院妇女健康部与妇女健康研究中心, 图宾根 D-72076，德国，德国)

早发性卵巢功能不全是指40岁以下的女性，月经稀发或闭经至少4个月，两次血清卵泡刺激素(follicle stimulation hormone， FSH)>25 IU/L(测定时间间隔>4周)[1]。早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency， POI)的特点是月经紊乱、高促性腺激素和低雌激素。20岁之前POI的发生率为0.01%[2]，30岁之前POI的发生率为0.1%[3]。40岁之前POI的发生率为1%[4]，在中国POI发生率估计约1%～7%，可能会更高。POI的最大危害是对生育力的严重影响和早绝经给女性带来的近期及远期不良后果，包括潮热、出汗、失眠、性欲降低及痴呆、心脑血管疾病、骨质疏松等慢性病发病风险明显增高，以及各种原因的早死风险增高等[1， 5]。POI严重影响女性的生育、生活质量及预期寿命，因此重视对POI病因及其危险因素的分析及POI的早期诊断，对指导生育、提高女性生活质量有重要意义。但导致POI的病因复杂，POI的常见病因包括遗传因素、医源性因素、免疫因素、感染因素等[1， 6-7]。目前半数以上的POI患者病因不明确，称其为特发性POI。POI的复杂性和高度异质性，使得临床对POI的早期识别与诊断变得困难[8]。因此，本研究以就诊于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科的POI患者为研究对象，通过分析POI的病因学/危险因素规律，为该病的预防和临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年12月至2018年5月在首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科就诊的POI患者149例，本研究参考2016年欧洲人类生殖与胚胎学会所提出的诊断标准[1]：①年龄<40岁；②月经稀发或停经至少4个月以上；③至少2次血清FSH>25 IU/L(2次间隔>4 周)。其他引起月经过少的因素排除在外，包括高泌乳素血症、多囊卵巢综合征、下丘脑性闭经和妊娠等[9]。所有研究对象均无严重的肝、肾、肺疾病。卵巢功能早衰(premature ovarian failure，POF)的诊断标准是年龄<40岁，至少4个月以上的继发闭经，FSH>40 IU/L，是POI的终末阶段[10]。POI概念的提出是为了早诊断、早治疗，降低POI的远期风险。本研究将FSH浓度按照25～40 IU/L和>40 IU/L将患者分为两组，分别比较其一般情况、内分泌指标以及病因学/危险因素的差异。

1.2 观察指标

1)一般指标：包括研究对象的年龄、月经情况、身高、体质量。测量身高和体质量时要求患者脱鞋、帽，限穿单衣单裤，两手自然下垂。测量腰围、臀围，患者取站位，双脚分开25～30 cm，使得体质量均匀分配，在平稳呼吸时，在肚脐上1 cm水平环腰一周测量腰围(waist circumference，WC)；臀部最突出部位水平环一周测量臀围(hip circumference，HC)。根据身高、体质量计算体质量指数(body mass index， BMI)=体质量(kg)/身高2(m2)，根据腰围、臀围计算腰臀比(waist hip ratio， WHR)=腰围(cm)/臀围(cm)。

2)既往史/家族史：有无盆腔手术史(卵巢囊肿剥除术、子宫或(和)双/单附件切除史以及卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术史等)，有无因某些疾病进行放射治疗(以下简称放疗)、化学药物治疗(以下简称化疗)、骨髓干细胞移植史，有无腮腺炎、水痘等感染史，有无甲状腺功能亢进/甲状腺功能减退、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病史。

3)内分泌指标的测定：患者月经不规律或闭经取空腹随机血测定患者的血FSH、雌二醇(estradiol，E2)、抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone， AMH)、抑制素B(inhibin B， INHB)。E2、FSH、AMH、INHB的测定通过酶联免疫吸附法(enzyme-linked immuno sorbent assay， ELISA)试剂盒测定。

4)常染色体、性染色体检查：染色体核型分析。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 不同FSH组一般指标及内分泌指标的比较

FSH>40 IU/L组的E2值(36.60±33.39)mg/L、AMH值(0.09±0.20)ng/mL低于FSH 25～40 IU/L的E2值(66.80±56.70)mg/L、AMH值(0.41±0.77) ng/mL，差异有统计学意义。而 POI患者的年龄、BMI、WHR、诊断为POI时的年龄、从就诊到确诊为POI的时间及INHB在两组之间差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

2.2 POI病因学/危险因素的分布

149例POI患者确诊时的年龄为(32.26±6.55)岁(14～40岁)。149例POI患者病因中特发性占53.7%(80例)，医源性占17.4%(26例)，腮腺炎感染病史者占21.5%(32例)，染色体异常者占5.4%(8例)，免疫异常者占2.0%(3例)。将FSH按照25～40 IU/L和>40 IU/L分为两组，两组的病因学/危险因素之间差异无统计学意义(P>0.05)。对于合并医源性和腮腺炎感染史的POI患者，医源性病因对于其POI的发生所起的作用可能最大，详见表2。

表1 不同FSH组一般指标及内分泌指标的比较Tab.1 Comparison of general and endocrine indicators between two different FSH groups

表2 POI病因学/危险因素的分布Tab.2 POI etiology / risk factors distribution n(%)

POI:premature ovarian insufficiency;FSH:follicle stimulation hormone.

3 讨论

对POI患者病因学及危险因素的分析可对POI的评估、诊治、生殖力指导以及后续的随访指导有一定的科学意义，并且可使得临床医师提高对POI的认识与警惕，尽量减少POI的发生以及做到早诊断、早治疗。有继发性闭经或月经稀发持续超过4个月的年轻女性都应该考虑POI。确诊后对每个病例的病因分析有助于选择合适有效的治疗方法[11]。病因诊断需结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查结果进行遗传性、医源性、感染性、免疫性、特发性等病因学诊断[9]。但POI的病因复杂，有时会同时存在多个病因。临床上不少POI患者仍有生育需求，起初学术界认为POI是永久性疾病，目前更相信经过干预后自发缓解甚至受孕是可能的[12]，但是在诊断为POI后自然受孕分娩率仅有5%～10%[13]，伴随着生育力的下降，患者会有不同的焦虑、压力等心理健康问题[12]。考虑到POI近期、远期影响与风险，为更好识别、诊治管理POI，应对POI的病因学进行分析。

3.1 POI与染色体异常

Luisi等[12]在其综述中提出染色体异常占POI病因中的5%。本研究的149名POI患者中共有8名患者(5.4%)染色体异常，7例患者是X性染色体异常，只有1例患者显示常染色体异常。有文献[9]报道，性染色体异常中最常见的是X染色体异常，常染色体异常所占比例较小。30岁以下的POI患者核型分析异常的比例高于30～40岁的女性[12]。染色体异常在POI的病因学中所占比重不大，但对于POI患者仍需进行染色体检查，指导自身以及后代的健康管理。

3.2 POI与医源性损伤

医源性损伤中包括卵巢囊肿剥除术、卵巢切除术、子宫及双附件切除术、卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术等盆腔卵巢手术史，还有肿瘤治疗的放疗、化疗史。比如子宫内膜异位症育龄期女性发生率为6%～10%，其中17%～44%可见卵巢子宫内膜异位囊肿[6]，Fenton等[6]提出卵巢子宫内膜异位囊肿越大，手术后早绝经的发生时间越早。所有年轻的恶性肿瘤患者在恶性肿瘤确诊时就应该立即得到医生关于生育力保护、保存的咨询与建议[14]。中国每年新发恶性肿瘤超过400万例[15]，1/49的女性在40岁之前会被诊断为肿瘤。随着肿瘤治疗学的发展，肿瘤治愈率、患者生存率在升高，比如被诊断为儿童肿瘤的患者中80%有长期生存率[16]。但是在年轻恶性肿瘤患者中，70% 以上的患者仍有生育需求。然而，比如烷化剂的使用可使得40%的女性发展为POI[16]，因此更加需要提倡生殖力保护、保存，比如卵巢组织冻存移植[17]。首都医科大学附属北京妇产医院卵巢冻存库-国际生殖力保护中心[18]现已成功冻存130余例卵巢，并成功移植4例冻存卵巢。本研究中医源性因素占17.4%，仅次于特发性因素、腮腺炎等感染因素，但医源性因素对卵巢功能的损伤很大，并且加强对医源性POI的防治，可降低其发生率，提高患者生活质量。

3.3 POI与感染性因素

感染性因素可能包括腮腺炎、水痘、麻疹等，腮腺炎是感染性因素中最常见的因素。感染腮腺炎病毒后，20%的男性和5%的女性可见侵及性腺的临床表现，因为腮腺炎睾丸炎容易识别。腮腺炎卵巢炎的发生率高于临床上确诊的病例，在欧洲这是最广泛的研究，研究者也一直在进行腮腺炎卵巢炎对青春期和生育期女性月经和生殖力的不同程度影响的研究[19]。应加强对幼儿腮腺炎、水痘、麻疹等的预防，尽量减少其对卵巢和睾丸功能的损害。

3.4 POI与自身免疫性因素

自身免疫功能损伤可造成卵巢功能衰退，但自身免疫性因素是POI的原因还是POI的结果尚不清楚[16]。卵巢不受免疫保护，并且检测出针对多个卵巢靶点的自身抗体支持自身免疫性因素可导致POI的假设[20]。但自身免疫异常在POI病理生理学机制中的明确作用尚不清楚[20]。一些研究[20]表明自身免疫异常大约占POI的4%～30%。与POI相关的常见的自身免疫性疾病有甲状腺功能减退症、I型糖尿病、甲状旁腺功能亢进症、原发性肾上腺皮质功能减退症(Addison病)、重症肌无力、胸腺发育不全/发育不良、克罗恩病、白癜风、恶性贫血、系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎、I型和Ⅱ型自身免疫多腺体衰竭综合征等。在所有这些情况下，可能存在滤泡过早消耗和滤泡功能障碍[12]。自身免疫性因素导致的POI确诊的金标准是卵巢组织活检，但是其临床价值不大[20]。本研究的数据显示自身免疫性因素所占比例不大，可能有未知的自身免疫因素需要进一步的研究去发现。

3.5 POI与特发性

POI患者中特发性因素约占50%以上[9]。本研究的POI患者中特发性因素占53.3%(80例)。有文献[12]报道生活方式与习惯(吸烟、酗酒和过度饮用咖啡因)可能会提前绝经的年龄，但不会引起POI[21]。本研究也提示特发性因素所占比例很大，特发性POI需要进一步深入的研究。

3.6 POI与内分泌指标异常

本研究中的POI纳入标准中FSH>25 IU/L(间隔4周以上的两次测量)，但实际上入组的患者有着很高的FSH值。FSH>40 IU/L的POI患者占74.5%。AMH和INHB是由小卵泡产生的糖蛋白激素，因此是滤泡池的直接测量。AMH主要由原始、窦前和窦卵泡分泌，INHB主要由窦前卵泡分泌。AMH不依赖于促性腺激素，在月经周期中其数值是稳定的。INHB依赖于促性腺激素释放激素以及促性腺激素，其在整个月经周期中数值变化比较大，因此INHB对卵巢储备功能的预测是不可靠的[22]。随年龄增长，卵泡数下降，AMH和早卵泡期INHB浓度均下降。INHB浓度的下降也降低了中枢负反馈的水平，导致垂体FSH分泌增加以及黄体晚期和卵泡早期FSH浓度更高[22]。FSH值25～40 IU/L组和>40 IU/L组之间E2值差异有统计学意义，FSH>40 IU/L组的E2值显著低于25～40 IU/L组，因此，一旦发现POI，应尽早给予激素替代治疗(hormone replacement therapy, HRT)，尤其是发现FSH>40 IU/L时，没有禁忌证的情况下更应尽早给予HRT，至少替代到正常绝经年龄，并且一年一次的全面检查是必要的。

综上所述，通过对POI病因学及危险因素的分析，POI病因/危险因素中最常见的是特发性，其次是感染病史和医源性，医务工作者应提高对POI的认识和警惕，应尽量减少感染病史和医源性POI的发生，早期进行内分泌及生殖力保护。