达格列净对糖尿病患者血糖和β细胞功能的影响

韦佳琛，李 嫚，张渭涛，何 旺，郝 姝

β细胞衰竭是2型糖尿病(T2DM)的主要病因，也是高血糖发生和发展的主要因素。血糖浓度的慢性升高导致胰岛素的分泌，加重β细胞衰竭，称之葡萄糖毒性。有研究表明，糖耐量正常者，24 h内血糖浓度稍微升高即可导致β细胞功能降低24%[1]。传统药物，无论胰岛素促泌剂还是增敏剂，其降糖疗效均依赖于胰岛β细胞功能。因此，随着β细胞功能逐渐恶化，选择不依赖于β细胞功能的降糖药物将会越来越难。达格列净是钠-葡萄糖转运蛋白（SGLT2）抑制剂，以非胰岛素依赖方式抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，从而降低血糖。本研究探讨达格列净对2型糖尿病患者血糖浓度和β细胞功能的影响，拟为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料 纳入2017年1～6月西安市第一医院收治的2型糖尿病患者160例，其中男性108例，女性 52 例；年龄 30～70（46.0±7.3）岁。 按患者入选顺序编号，采用奇偶数法分为观察组与对照组，各80例。本研究得到医院伦理委员会批准，所有入选患者均签署了知情同意书。

1.2 入选标准 （1）纳入标准：①年龄30～70岁；②符合2型糖尿病诊断标准[2]；③入组前，服用≥1500 mg/d二甲双胍至少8 w。（2）排除标准：①收缩压≥180 mmHg，舒张压≥110 mmHg；②合并急性或慢性糖尿病并发症者；③肝肾功能异常者；④老年痴呆症、帕金森病等慢性病者。

1.3 治疗方法 本研究为单中心、随机单盲、安慰剂平行对照试验设计，研究人员、发药人员及统计人员各自独立。所有患者均按入组前的剂量继续使用二甲双胍，观察组给予达格列净片(AstraZeneca Pharmaceuticals LP生产，注册证号H20170119)10 mg，1次/d；对照组给予安慰剂，1次/d，安慰剂由西安市第一医院药剂科制作，其外观颜色、形状、尺寸、质地和味道均与达格列净片近似。两组疗程均为2 w。

1.4 观察指标 （1）血糖:在治疗前后，抽取患者空腹静脉血3～5 ml，葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPPG)，免疫凝集法检测糖化血红蛋白(HbA1c)。（2）胰岛β细胞功能：化学发光法检测患者空腹血C肽及胰岛素(FINS)水平，并根据稳态模型(HOMA)计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和HOMA-β。HOMA-IR=FPG×FINS/22.5；HOMA-β=FINS×20/(FPG-3.5)[3]。

1.5 统计学方法 应用SPSS19.0软件分析，计量资料以±s表示，行配对t检验；计数资料以例或百分率表示，行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组性别、年龄、体质指数、血压、生化指标等比较无统计学差异(P＞0.05，表1)，具有可比性。

表1 两组一般资料比较(n=80）

2.2 两组血糖控制情况比较 治疗前，两组FPG、PPPG、HbA1c均无统计学差异(P＞0.05)；治疗后，两组FPG、PPPG、HbA1c均显著下降，且观察组显著低于对照组(P＜0.05)；此外，两组患者治疗后体质量均不同程度下降，观察组患者体质量显著低于对照组(P＜0.05，表 2)。

表2 两组治疗前后血糖比较（n=80）

2.3 两组治疗前后空腹C肽、HOMA-IR和HOMA-β比较 治疗前，两组空腹C肽、HOMA-IR和HOMA-IR均无统计学差异(P＞0.05)；治疗后，观察组空腹C-肽、HOMA-β显著上升，HOMA-IR显著下降(P＜0.05)，而对照组治疗后无显著变化(P＞0.05)，见表3。

3 讨论

目前临床用于治疗糖尿病的药物有双胍类、磺脲类、α糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶(DDP4)抑制剂、噻唑烷二酮类等[4]，虽然种类较多，但仅有不到50%的T2DM患者能获得有效的血糖控制，且部分药物还伴随低血糖、心衰、胃肠道反应等不良反应。达格列净为SGLT2抑制剂，其降糖机制为通过抑制肾小管细胞上的SGLT2，使多余的葡萄糖经尿道排除体外，从而有助于血糖控制。

表3 两组治疗前后空腹C -肽、HOMA-IR和HOMA-β比较（n=80）

本研究发现，治疗后观察组FPG、PPPG、HbA1c及较治疗前下降，且均显著低于对照组(P＜0.05)，这与Jabbour等[5]的研究结果一致，表明加用达格列净有利于降低患者葡萄糖水平，控制病情。此外，有研究表明，达格列净可通过促进肠降血糖素分泌、葡糖激酶合成等多种途径保护胰岛β细胞功能[6]。本研究结果证实，达格列净能改善胰岛β细胞的功能，表现为治疗后观察组空腹C-肽、HOMA-β显著上升，HOMA-IR显著下降(P＜0.05)，而对照组治疗后无显著变化(P＞0.05)。

需要注意的是，达格列净可导致血肌酐升高，肾小球滤过率(eGFR)降低，老年患者和肾功能不全患者更容易受到影响。肾功能障碍是糖尿病常见的并发症，研究表明，约有35%的2型糖尿病患者患有肾功能损害。因此，在应用达格列净等SGLT2抑制剂时，应密切监控患者肾功能变化，当治疗过程中患者 eGFR＜60 ml/(min·1.73m2)时，应立即停药。在本研究过程中，治疗期间观察组未见eGFR有显著变化。

综上所述，本研究证实了达格列净能显著控制2型糖尿病患者血糖，改善胰岛β细胞功能，值得临床推广应用。