替加环素药物利用评估标准的建立及应用

王媛媛　鲁超　赵大海　雷婷

中图分类号 R95；R969.3 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）02-0187-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.02.11

摘 要 目的：为临床合理应用替加环素提供參考。方法：以替加环素药品说明书为基础，参考相关规范和文献，并通过与临床专家讨论协商，从用药指征、用药过程、用药结果和行政监管4个方面建立替加环素药物利用评估（DUE）标准；同时，采用回顾性调查方法，对我院2015年1月-2016年12月使用替加环素的住院患者病历应用该DUE标准进行评估。结果：共纳入使用替加环素的住院患者病历71份。经评估我院替加环素使用总体基本符合该DUE标准的要求，但尚存在一些不合理情况，包括微生物送检率为81.7%（目标值为90%），给药疗程符合标准率为76.1%（目标值为90%），病历中有会诊记录的患者比例为81.7%（目标值为100%），处方权限符合标准率为85.9%（目标值为100%）。结论：所建立的替加环素DUE标准有较强的可操作性和实用性，可为医师和临床药师开展相关工作提供参考。

关键词 替加环素；药物利用评估；标准；建立；应用；合理用药

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for rational use of tigecycline. METHODS： Based on tigecycline instructions， referring to related specifications and literatures， through pharmacy and clinical expert discussion， DUE criteria for tigecycline was established from medication indications， medication process， medication results and administrative supervision. In retrospective study， DUE criteria was used to evaluate medical records of inpatients in our hospital during Jan. 2015-Dec. 2016. RESULTS： A total of 71 medical records of inpatients receiving tigecycline were included. The use of tigecycline in our hospital was basically up to DUE criteria. But there still was unreasonable phenomenon， such as microbial inspection rate was 81.7% （aiming at 90%）； the rate of medication course meeting the criteria was 76.1% （aiming at 90%）； the proportion of patients with consultation records was 81.7% （aiming at 100%）； the rate of prescribing authority meeting the criteria was 85.9% （aiming at 100%）. CONCLUSIONS： The established DUE criteria for tigecycline shows strong operability and practicability， and provide reference for the work development of doctors and clinical pharmacists.

KEYWORDS Tigecycline； DUE； Criteria； Establishment； Application； Rational drug use

药物利用评估（Drug use evaluation，DUE）是美国医院药师学会（ASHP）于1981年提出的概念，指进行有组织的、持续的并经授权的质量保证方案设计，用于确保药物使用合理、安全和有效[1]。DUE主要是评价为患者开具的处方和药物医嘱、配药和使用药物的过程，并监测用药问题，改善药物治疗效果。替加环素是第一个用于临床的新一代甘氨酰四环素，具有广谱、高效的特点，其抗菌谱几乎涵盖了除铜绿假单胞菌外的所有致病菌，对有耐药性的致病菌特别是泛耐药致病菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）等具有较高的敏感性[2]。这使得替加环素在当前细菌耐药现象普遍、治疗药物有限的情况下具有十分独特的地位。鉴于目前国内外关于替加环素使用合理性评价的研究较少，尚缺乏统一的标准，笔者借鉴ASHP制定的DUE程序标准[3]，参考药品说明书及相关指南、文献，尝试建立替加环素DUE标准，并用于评估我院住院患者替加环素使用情况，进而提出针对性建议，旨在为临床合理应用替加环素提供参考。

1 研究方法

1.1 DUE标准的建立

参考《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》[4]、《替加环素合理用药指南》[5]、《抗菌药物超说明书用法专家共识》[6]以及替加环素药品说明书和相关参考文献[7-8]，借鉴ASHP制定的DUE程序标准，并通过与我院相关临床专家讨论协商，初步拟定替加环素DUE标准，详见表1（注：预期目标值项下的比例代表符合标准例数占总例数的比例）。该标准主要从用药指征、用药过程、用药结果和行政监管4个方面进行评估。

1.2 DUE标准的应用

采用回顾性调查方法，收集我院2015年1月-2016年12月住院期间使用注射用替加环素（Patheon Italia S.P.A，注册证号：H20140380，规格：50 mg；江苏豪森药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20123394，规格：50 mg）的患者的病历资料。逐份查阅并记录患者的基本信息（包括性别、年龄、诊断、住院时间、是否合并基础疾病等）、治疗过程监测情况（血常规、肝功能等）、病原学检查情况（是否细菌培养及药敏试验结果）、药物应用情况（用法用量及溶剂、给药疗程等）、药品不良反应情况、临床疗效（病历记录示症状改善情况及细菌清除情况等）以及药物使用行政监管情况（病程记录、会诊、处方权等）。采用Excel 2010软件进行数据统计和分析。

2 结果

2.1 患者基本信息

共纳入使用替加环素的住院患者病历71份。71例患者年龄为20～92岁，平均年龄（60.51±19.14）岁；男性49例，女性22例；分布在重症监护病房（ICU和EICU）27例、血液科24例、呼吸内科20例。所有患者均合并多种慢性基础疾病，包括慢性呼吸系统疾病（53例）、血液系统疾病（35例）、心血管系统疾病（23例）、神经系统疾病（17例）及糖尿病（13例）等。多数患者留置导尿管（44例）或中心静脉置管（21例）及接受有创机械通气（40例），属于病情危重患者。

2.2 分离的致病菌分布情况

71例患者均进行了病原学检查，送检标本包括痰液、血液、引流液、分泌物、尿液等，有15例（21.1%）未检出致病菌。共检出12种细菌，详见表2。

2.3 替加环素及相关药物应用情况

71例患者替加环素给药疗程为2～24 d，平均为（7.90±4.50）d。对71例患者病历记录的相关药物应用情况进行统计，详见表3。

2.4 DUE结果

对71例患者的病历应用替加环素DUE标准进行评估的结果见表4。

3 讨论

3.1 用药指征

本研究拟定的替加环素DUE标准的用药指征中，将我国《抗菌药物超说明书用法专家共识》[6]中“替加环素可用于医院获得性肺炎、继发性菌血症、糖尿病足感染伴骨髓炎”的超说明书用药列为该药合理的用药指征。与国内相关研究[7]一致，我院血液科使用替加环素比例较高。在白血病治疗过程中，频繁的化疗往往引起粒细胞减少甚至缺乏，患者容易合并感染尤其是肺部严重感染。而《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》[9]指出，由于该类患者感染部位不明显或难以发现，常无病原学阳性的培养结果，建议尽早给予经验性抗菌药物治疗，提倡“一步到位、重锤猛击”的抗菌药物治疗原则[10]。本研究结果表明，我院替加环素的临床用药指征基本符合该DUE标准的要求。

3.2 用药过程

3.2.1 治疗过程监测 检查血常规有助于患者病情的评估；替加环素用于重度肝功能损害（Child-Pugh分级C级）者须调整剂量，故用药前须检查肝功能。结果显示，60例（占84.5%）患者在使用替加环素前监测了血常规、肝功能。52例（占73.2%）患者最少每周1次进行白细胞计数监测。虽然这71例患者住院期间均进行了血常规、肝功能监测，其中只有3例患者属于轻度肝功能损害，不需要调整给药剂量。但笔者仍然建议在第1次使用替加环素前均应监测血常规和肝功能，并做到每周至少监测1次白细胞计数。

3.2.2 病原学检查 ①71例（占100%）患者均进行了病原学检查，但第1次用药前72 h内进行细菌培养的患者只有58例（占81.7%）。这说明临床高度重视病原学检查，但送检时机的正确率有待进一步提高。②细菌培养结果（除铜绿假单胞菌）阳性者有56例（占78.9%），而有15例患者多次细菌培养均未检出致病菌。另外，虽有4例患者细菌培养结果显示合并铜绿假单胞菌感染，但其使用替加环素主要是针对所合并的其他致病菌感染进行治疗。③药敏试验结果为多重耐药或泛耐药者有46例（占64.8%），包括多重耐药鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等，其中主要类型为多重或广泛耐药鲍曼不动杆菌。2012年我国对鲍曼不动杆菌感染诊治与防控达成专家共识[11]，其中有推荐以替加环素为基础的联合治疗方案，为治疗该菌引起的重症感染提供了指导性意见。本研究中相关病例非多重或泛耐药时应尽量不使用替加环素。而当临床感染仍控制不佳、其他治疗方案无效时，应用替加环素不失为一种有效选择。

3.2.3 藥物应用情况 ①药物用法用量。本研究中94.4%的患者按照替加环素说明书的用法使用了常规剂量。已有研究报道以高剂量替加环素（100 mg，q12 h）治疗多重耐药危重感染患者，发现对感染多重耐药革兰氏阴性菌的呼吸机相关肺炎高剂量替加环素治疗优于常规剂量治疗[12]。我国《抗菌药物超说明书用法专家共识》[6]指出替加环素可超常规剂量用于医院获得性肺炎、继发性菌血症、糖尿病足感染伴骨髓炎。因此，本研究中多重耐药或泛耐药感染患者是否可通过提高替加环素的剂量来增强临床疗效，尚需更多的研究证实。②给药疗程。本研究中给药疗程符合标准率为76.1%，平均给药疗程（7.90±4.50）d。其中，给药疗程≤4 d的有14例，多为用药后患者死亡或放弃治疗；另有3例给药疗程过长，也不符合该标准。替加环素疗程过短难以获得满意疗效，而过长则易引起细菌耐药的发生，因此需要加强对其给药疗程的规范。

另从表3可知，有10例患者在使用替加环素前曾使用米诺环素（胶囊）进行治疗，但其治疗效果不佳，分析可能原因有：①米诺环素对多重耐药鲍曼不动杆菌有较好的抗菌活性，但随着时间的推移其抗菌活性下降。2015年CHINET中国细菌耐药性监测报告显示，鲍曼不动杆菌对米诺环素的耐药率已达到42.8%[13]。而有研究表明，替加环素抗菌活性高于四环素和米诺环素[14]。②药物剂型及给药途径不同，使得药物起效时间和疗效均不同。在重症感染的治疗中多选用静脉给药，以迅速达到血药峰浓度。而米诺环素胶囊为口服制剂，无论从口服药物吸收的生物利用度还是从药物起效时间看，其均劣于替加环素静脉给药。③这10例患者中有3例是通过鼻饲管给药。常用口服剂型（片剂、胶囊等）无法直接通过鼻饲管，必须将药物碾碎、溶解后方可经鼻饲管注入。而米诺环素易滞留于食管，其崩解时会引起食道溃疡，故该药通过制成胶囊以避免药物直接暴露在外[15]，所以并不适合溶解后通过鼻饲管给药。同时，相关患者均病情危重，因此其是否应直接使用替加环素而非米诺环素，还有待进一步商榷。

3.3 用药结果

本研究中发现替加环素的临床有效率为52.1%，低于国内外研究结果[16-17]。可能与以下原因有关：1）本研究中多数患者病情均严重，同时存在高危因素（如高龄、伴有多种严重基础疾病、接受有创机械通气或进行中心静脉置管等侵入性操作），而这些均是降低患者机体抵抗力、增加感染风险及产生耐药菌的重要因素；2）从表3可知，本研究中有30例患者既往1个月内使用过碳青霉烯类抗菌药物，可能会导致二重感染、筛选诱导产生多重耐药菌、上调AdeABC外排泵系统的表达从而使鲍曼不动杆菌对替加环素耐药等情况出现，由此给临床治疗带来困难。3）部分患者因病情危重、预后不佳或经济原因等放弃治疗，使替加环素抗感染治疗的给药疗程不足，故难以获得满意疗效。另外，本研究中替加环素的细菌清除率为35.2%，低于临床有效率。可能因多数患者存在有创机械通气、中心静脉置管及留置导尿管等易于细菌定植的情况，而降低了细菌清除率。但细菌清除与否并不完全反映临床疗效，在评价抗菌药物的临床疗效时，应更注重临床指征。

3.4 行政监管

为减少耐药菌的产生并维持替加环素的广谱、高效，我院根据《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》将替加环素划分为“特殊使用级”抗菌药物，并规定须经具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意，由具有副高级及以上职称的医师开具处方后方可使用替加环素，同时需在病程记录中写明用药原因，其目的是为更加合理地应用替加环素。而本研究结果显示，我院在替加环素使用的行政监管的3个项目上均未达到预期目标值100%。因此，仍应采取积极有效的应对措施，规范并加强对替加环素使用的行政监管。

4 结语

我院建立的替加环素DUE标准有较强的可操作性和实用性，可为医师和临床药师开展相关工作提供参考，规范替加环素的临床使用。本研究结果显示，我院使用替加环素总体基本符合该标准的要求，但仍有需进一步改进的地方，包括：（1）加强替加环素使用前的血常规、肝功能监测及提高病原学送检时机的正确率；（2）加强对替加环素给药疗程的规范；（3）加强对替加环素等特殊使用级抗菌药物的使用监管；（4）充分发挥临床药师的审方干预作用，在审核医嘱时根据替加环素DUE标准及时进行用药前的干预。

DUE报告能够给医师、护士、药师、医院管理者和社会提供药物使用是否经济、合理、有效等信息，同时该项 工作还需关注治疗过程中的一些与用药疗效和安全性相关的指标及其监测。临床药师在开展药学服务时，可将DUE作为工具尺，根据相关药物DUE标准开展回顾性和即时性药物应用分析评估，发现潜在的或实际存在的用药问题，从而提高其药学服务水平，更好地促进临床合理用药。

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（收稿日期：2017-02-09 修回日期：2017-12-08）

（编辑：周 箐）