湿包疗法治疗慢性难治性限局性湿疹的临床研究

徐薇，李妍，李邻峰

（首都医科大学附属北京友谊医院，北京 100050）

湿疹是由多种内外因素引起的一种具有明显渗出倾向的皮肤炎症反应，是皮肤科常见病，我国一般人群患病率约为7.5%[1]。湿疹的病因尚不明确，目前多认为是机体内部因素如免疫功能异常、皮肤屏障功能障碍等基础上，由多种内外因素综合作用的结果[2]。湿疹按皮损表现分为急性、亚急性、慢性3种。慢性湿疹患者病变部位有浸润和皮肤增厚[3]，伴有剧烈瘙痒，常反复发作，经年不愈、对患者及家属造成严重的生理和心理负担，严重影响患者的生活质量[4]。慢性湿疹的治疗包括局部外用糖皮质激素制剂、钙调磷酸酶抑制剂、紫外线光疗,但存在停药后易复发,长期应用可引起皮肤萎缩、继发感染等诸多不良反应；光疗可以诱发急性不良反应如晒伤，长期使用会导致皮肤老化或诱发黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌[5]。系统治疗用于重度难治性湿疹，包括糖皮质激素，环孢霉素，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤等，长期使用糖皮质激素会导致下垂体-垂体-肾上腺抑制和Cushing综合症；环孢霉素可导致肾毒性并引起高血压[6]，因此使用时需要严密监视和短暂间歇使用。但即使如此，有些重度难治性湿疹的皮损仍很难治疗。

湿包疗法（Wet-wrap therapy，WWT）是一种特殊的治疗方式，具体方法为外涂糖皮质激素（TCS）和保湿润肤霜后，穿戴双层敷料：内层采用潮湿的管状绷带或纱布等紧贴皮肤，外层再穿一层干的敷料。WWT可以避免或减少系统性治疗的剂量或并发症，在国外主要应用于治疗儿童特应性皮炎，且取得了满意的临床疗效[7-9]，国外既往的研究表明WWT还可应用于缓解各类皮炎、湿疹、结节性痒疹、红皮病、银屑病、皮肤T细胞淋巴瘤等所导致的显著瘙痒和干燥[10]，然而缺少治疗成人慢性难治性湿疹患者的应用经验。本研究拟评价采用WWT治疗成人慢性难治性局限性湿疹的疗效和安全性，旨在为重度慢性湿疹患者提供安全有效的治疗新方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2017年6月—2018年1月在首都医科大学附属北京友谊医院皮肤科门诊就诊的慢性难治性限局性湿疹患者。

1.1.1 入选标准 典型临床症状和体征符合慢性期皮损的湿疹患者：主要依据临床诊断，参考中华医学会皮肤性病学分会免疫学组《湿疹诊疗指南（2011）》[11]、赵辨主编《中国临床皮肤病学》2009[12]；皮损症状总积分（TSS）≥12分；皮损受累面积占5～15%的体表面积（BSA）者（按照手掌法评估，以患者手掌面积定为1%）；皮损程度为重度及以上，即按照研究者总体评价（IGA）评分标准，IGA≥4者；外用强效TCS药膏至少3个月无效者；年龄18～75岁（含18岁、75岁），男女不限；病程不限；受试者知情同意，志愿参加本项临床观察。

1.1.2 排除标准 对卤米松软膏或白凡士林软膏中任何成分过敏者；皮疹局部合并病毒、细菌或真菌感染；严重肝肾疾病,血液系统疾病,自身免疫病,慢性严重感染,糖尿病,精神病等；恶性肿瘤或其他可能影响正确评估疗效的严重疾病者；面部及皮肤皱褶部位湿疹。本研究通过北京友谊医院医学伦理委员会批准，批件号2017-P2-158-01,所有受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 本研究为单中心前瞻性队列研究。研究用药为卤米松软膏（商品名澳能，香港澳美制药厂生产，批号1601508）和白凡士林膏（南昌白云药业有限公司生产，批号1601109）。

用药方法和疗程：每天晚上使用温和的浴液沐浴；皮损处外用卤米松乳膏，按摩5 min直至完全吸收，用量采用指尖单位（FTU）：指从1个5 mm内径的药膏管中挤出一段软膏，恰好达到由食指的指端至远端指间关节横线间的距离长度的药量，约为0.5 g，可以供双侧手掌（2%的体表面积）均匀涂抹一遍，据此可以推算相应皮损的用药量，涂药时需顺着毛发方向，以免发生毛囊堵塞；涂抹白凡士林膏10～20 g；适当口径的管状湿敷带（北京锐东科技有限公司研发的敏友湿敷带，批号201701）于热水中浸湿，以不滴水为度，穿在皮损所在部位，见图1A、B；外层再穿一套干的湿敷带；每晚1次，10 h/次；白天皮损处涂抹白凡士林膏后穿干的湿敷带。每日重复上述湿包治疗，总疗程为2周，于治疗后第7天和第14天随访，评价疗效，并记录不良反应。患者在试验期间不允许使用其他治疗药物。

图1 患者接受WWT情况

1.3 疗效评价

1.3.1 主要观察指标 为治疗第14天后与基线时比较，湿疹面积及严重程度指数（EASI）评分[13]的下降值。EASI是用于评价头颈、上肢、躯干及下肢4个主要体表区域湿疹的临床体征严重程度及受累体表面积的复合评分,总评分范围在0～72分。

1.3.2 次要观察指标包括 ①治疗第7天及第14天后与基线时比较EASI的改善率。以EASI下降率表示，EASI下降率=（治疗前EASI值-治疗后EASI值）/治疗前 EASI值×100%

②治疗后第14天患者达到EASI 75，EASI 50好转的百分比。EASI 75：（治疗前EASI值-治疗后EASI值）/治疗前 EASI值×100%≥75%，EASI 50：（治疗前EASI值-治疗后 EASI值）/治疗前 EASI值×100%≥50%。

③治疗第7天及第14天后与基线时比较，受试者瘙痒症状（VAS法）的改善程度：应用直观模拟尺法对前24 h内最严重的瘙痒症状严重程度进行自我评估并记录。0表示无瘙痒，10表示剧烈瘙痒、无法入睡，中间亦表示有不同程度的瘙痒。

④治疗第7天及第14天后与基线时比较，研究者对疾病严重程度总体评价（IGA）的改善程度和治疗成功率。IGA评分按照0～5分的6级标准在每次访视时由研究者针对患者皮损炎症体征进行评估[14]。0分=清除：没有炎症体征；1分=几乎清除：刚刚可见的红斑及刚刚可见的丘疹/浸润；2分=轻度：轻度的红斑及轻度的丘疹/浸润；3分=中度：中度的红斑及中度的丘疹/浸润；4分=严重：严重的红斑及严重的丘疹/浸润；5分=非常严重：非常严重的红斑及非常严重的丘疹/浸润伴渗出/结痂.治疗成功率定义为IGA评分降为0（清除）或1（几乎清除）的受试者百分比，即IGA治疗成功率=（IGA评为0或1受试者例数/该组受试者数）×100%。

⑤治疗第7天及第14天后与基线时比较，症状总积分（TSS）的下降值。选定3 cm2的靶病灶作为基线测定值，以4分系统评估以下症状的严重程度，包括红斑、丘疹硬结、苔藓化、渗出/结痂和脱皮，严重程度从“0=无”到“3=严重”，TSS 最高 15 分，为以上几项症状评分之和。TSS改善率（%）=（疗前TSS积分-疗后TSS积分）/疗前TSS积分×100%；基愈≥90%；显效≥60%，＜90%；好转≥20%，＜60%；无效＜20%。

1.3.3 安全性评估 通过对患者询问、治疗前后体检等发现不良反应，同时对其严重程度按轻、中、重度进行评价并对不良反应进行因果分析。记录对不良反应采取的措施及转归。

1.4 统计学方法 应用SPSS18.0统计软件进行资料处理。计量资料以（±s）表示，经过正态性检验后，对治疗前后EASI、VAS、IGA和TSS评分的比较采用配对t检验；计数资料以率表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共有25例（男8例，女17例）受试者接受相应的研究药物和治疗干预，全部患者完成随访。患者年龄20～70岁，平均（40.36±18.67）岁，其中18～39岁16例，40～59岁2例，≥60岁7例；病程 10～76 个月，平均（35.32±14.5）个月；BMI 18.26～34.34，平均 22.98±3.47；IGA 为 4 者 16 例，占64%，为5者9例，占36%；发病部位累及上肢者4例，累及下肢21例；全部患者均曾外用卤米松和/或糠酸莫米松等强效TCS药膏治疗3个月以上无效，部分患者还曾接受过中药浸浴及紫外线光疗。

2.2 EASI评分的改善 25例患者治疗前EASI评分为（12.56±1.38），WWT治疗后第7天和第14天分别为（6.74±0.76）和（4.62±1.30），见表 1和图 2A；治疗后评分均显著下降，平均下降分值为（-5.82±1.54）和（-7.94±1.82），均P＜0.001，见表 2；治疗后第7天和第14天的EASI下降率分别为（45.72±8.18）%和（62.86±11.07）%；治疗后第 14天 EASI 75例数（百分比）：1例（4%），EASI50例数（百分比）：22例（88%）。临床改善情况见图3、4。

2.3 VAS评分的改善 治疗前VAS评分为（7.96±0.74），WWT治疗后第7天和第14天分别为（3.80±1.22）和（2.20±1.47），见表 1和图 2B；治疗后评分均显著下降，平均下降分值为（-4.16±1.18）和（-5.76±1.59），均P＜0.001，见表 2。

表1 治疗前和治疗后第7天、第14天IGA、VAS、TSS、EASI评分

2.4 IGA评分的改善 治疗前IGA评分为（4.36±0.49），WWT治疗后第7天和第14天分别为（2.88±0.53）和（1.28±0.74），见表 1和图 2C；治疗后评分均显著下降，平均下降分值为（-1.48±0.92）和（-3.08±0.86），均P＜0.001，见表 2；18例 IGA 治疗成功，IGA治疗成功率为72%。

2.5 TSS评分的改善 治疗前TSS评分为（12.08±1.53），WWT治疗后第7天和第14天分别为（5.68±1.49）和（4.24±1.59），见表1和图 2D；治疗后评分均显著下降，平均下降分值为（-6.40±0.87）和（-7.84±1.31），均P＜0.001，见表2；25例患者中21例（占84%）显效，即TSS改善率≥60%。

图2 WWT的有效性评估

表2 治疗后第7天和第14天EASI、VAS、IGA、TSS评分的改善情况

2.6 不良反应 25例患者在治疗过程中有11例因潮湿引起不适，但尚可忍受，未影响治疗，去除潮湿绷带涂抹润肤霜后不适消失。无患者在WWT治疗过程中或治疗后出现瘙痒、刺痛或皮损加重；无患者发生传染性软疣、脓疱疮等病毒、真菌或细菌感染。

3 讨论

远在古巴比伦和古埃及时人们就发现采用油和蜂蜜制成敷料产成湿润的环境，有利于皮肤伤口愈合。美国梅奥诊所从1930年开始使用WWT，1970年在英国开始首次将WWT用于治疗儿童特应性皮炎（AD），并有小样本病例报道,随后德国慕尼黑、汉堡以及荷兰鹿特丹等欧洲国家医生相继开始使用WWT，并报告了良好的疗效，目前认为WWT是一种安全有效的治疗严重儿童AD的技术[15]。欧洲特应性皮炎工作组/欧洲皮肤性病协会（ETFAD/EADV）湿疹工作组制定AD指南中推荐WWT用于治疗儿童和成人中重度AD和急性渗出性湿疹[6]。

图3 WWT前和治疗后7天、第14天后皮损的照片对比

图4 WWT前和治疗后第7天后皮损的照片对比

WWT的作用机制主要为内层潮湿的敷料通过增加表皮的含水量，减少经皮水分流失，增加板层状体的释放，恢复细胞间脂质层状结构，达到修复表皮屏障的目的[16]；敷料的包裹作为一层机械保护屏障可以保护皮肤避免搔抓，终止“瘙痒-搔抓”的恶性循环；潮湿皮肤通过水分蒸发使皮肤表面降温和血管收缩，从而减轻炎症；另外封闭的环境可以增加局部皮肤对TCS药膏的吸收和避免外界变应原的刺激[17]。Oranje等[18]观察了采用0.03%他克莫司和0.017%丙酸氟替卡松WWT治疗APOC1转基因特应性皮炎小鼠模型，发现WWT可显著改善AD小鼠的经皮水份丢失和表皮厚度，进一步揭示了WWT的治疗机制。

WWT采用的外用药、敷料种类和治疗频率及时间各文献报道不一。外用药可根据不同的皮损部位和严重程度选择合适强度TCS药膏，头面部还可以使用钙调磷酸酶抑制剂，润肤剂可以单独使用，也可以配合TCS使用[7]。关于敷料种类，最初的报道多为纱布和紧身睡衣，2004年起出现Tubifast弹力管状棉质绷带，这种绷带具有良好的吸水保湿性，并具弹性，穿着后不影响活动，在国际上广泛应用[15]。WWT的疗程通常为疗程2～14 d，其中7 d最常见，3～24 h/d，每2 h重新浸湿里层敷料，严重患者可以每周数次用于维持治疗[19]。

美国梅奥诊所的Bingham等[10]于2009年的一项回顾性研究，观察了过去3年中因瘙痒性皮肤病住院的15～95岁的391例患者，共54个不同的诊断，其中各类患皮炎156例（39.8%）、特应性皮炎48例（12.3%）、红皮病 48例（12.3%）、银屑病 24例（6.1%），经过24 h的WWT后，94%的患者瘙痒有不同程度的改善和进步，同时展示了1例慢性难治性毁损性足部湿疹的患者采用0.1%曲安奈德WWT后成功的照片。这提示笔者WWT可以应用于慢性难治性局限性湿疹。

笔者的研究对25例难治性局限性湿疹患者（IGA≥4，TSS≥10，且外用强效TCS至少3个月无效），在单纯外用TCS及润肤剂治疗基础上采用WWT治疗，全部患者均未合并其他任何治疗，取得了显著疗效。为了加强疗效，减轻患者不适，增加患者的顺应性，笔者采用了每晚外用卤米松乳膏和白凡士林膏WWT，10 h/次，而白天使用白凡士林膏和干的湿敷带，连续14 d。尽管治疗湿疹的新药不断出现，外用TCS仍然是湿疹治疗的主要药物。Brunner等[20]进行了外用TCS治疗中重度特应性皮炎（AD）的研究分析，发现经过16周治疗，AD患者皮损内 IL-13、IL-22、CCL17、keratin 16 和 loricrin表达水平正常化，提示外用TCS治疗可以有效改善AD患者皮肤局部免疫和屏障反应。笔者既往研究发现采用卤米松乳膏治疗慢性泛发性湿疹快速、有效，外用卤米松乳膏每日总量15 g连用14 d不会对患者内源性皮质醇水平产生影响[21]。凡士林是AD治疗的常用保湿剂，研究发现凡士林对调节AD局部免疫反应有益，表达谱研究发现，凡士林治疗可以上调皮肤内抗微生物肽（AMPs）和关键屏障蛋白（filaggrin和loricrin）水平，增加角质层厚度和减少T细胞浸润[23]。敷料带笔者选用了北京锐东科技有限公司研发的“敏友湿敷带”，此湿敷带与Tubifast弹力管状棉质绷带类似，采用轻质透气性纤维制造的带有颜色代码的系列绷带，不同颜色代表不同的管径，适用于不同的部位，主要成分为氨纶、粘胶纤维植物纤维和聚酰胺，具有安全舒适无刺激、韧性好、摩擦小、易吸水等特点，可以多向拉伸，包括径向、纵向和对角线拉伸，见图1A、B。研究结果发现，笔者选择的25例患者，既往经过多种治疗无效，入组时病程长，病情严重，多数患者已经失去治疗的信心，经过WWT治疗后EASI和TSS评分均有显著改善，EASI 50成功的例数为22例，百分比达到88%，TSS治疗有效率为84%，证明WWT可以明显缓解湿疹的临床严重程度，减轻红斑、丘疹（或）水肿、渗出（或）结痂、表皮剥脱、苔藓化及皮肤干燥；VAS评分显著下降，表明WWT止痒效果显著，进而改善了患者的睡眠；IGA治疗成功率为72%，表明疾病严重程度总体评价好转。

WWT的不良反应很少且轻微，最常见的是由于绷带包裹造成行动不便，由于潮湿的敷料而颤抖，这可通过控制水温和盖棉被来避免；其他可能的不良反应是毛囊炎，可以通过外用药物时顺毛发生长的方向涂抹以降低感染发生的风险；严重并发症包括假单胞菌的皮肤感染，是由于人为造成的潮湿环境所致，但很罕见。此外脓疱疮、疖肿、单纯疱疹、传染性软疣等病例也有散发报道。González等[19]采用随机效应模型的Meta分析发现WWT并无发生不良反应的高风险。本文25例患者中11例有因潮湿引起不适，去除潮湿绷带后不适消失，白天采用干的湿敷带，无明显不适，无继发感染发生。

本研究属于初步探讨，故样本量较少。只有少量患者进行了皮肤生理功能，包括皮肤角质层含水量（WCSC）、表皮失水量（TEWL）及皮肤油脂（SC）的测定，不足以完成统计。另外笔者在临床中发现部分患者单纯使用润肤剂进行WWT亦取得了良好的疗效，笔者还发现WWT治疗结节性痒疹、银屑病、红皮病等均有很好的疗效，这些都需要进一步完善和总结。

综上所述，笔者认为WWT是一种治疗成人重度难治性限局性湿疹的安全有效方法。优点包括快速起效，降低湿疹的临床严重程度，减少瘙痒，同时减少系统治疗的潜在危险。在使用中应注意短程、间歇使用，伴有感染者慎用。笔者相信WWT是治疗成人重度难治性限局性湿疹的新方法，值得临床推广。

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