氯沙坦钾联合贝前列素钠对老年早期糖尿病肾病病人肾功能、尿微量蛋白及血糖的影响

糖尿病肾病是糖尿病进展过程中最常见的并发症之一[1]。随着我国糖尿病病人的增多,糖尿病肾病的发病率也呈逐年升高的趋势。糖尿病肾病依据肾功能的变化有不同的临床分期。早期糖尿病肾病属于糖尿病肾病分期的Ⅲ期,此期病人的尿白蛋白排泄率为20～200μg/min[2]。病人一旦进入糖尿病肾病Ⅳ期,即临床糖尿病肾病或显性糖尿病肾病期,肾脏功能将急剧直下,对治疗和预后不利。故一旦诊断早期糖尿病肾病就需要进行积极的治疗,延缓病情的进展。氯沙坦钾是目前指南推荐应用于糖尿病肾病治疗的有效药物,且不良反应较小,病人的耐受程度较高[3]。而贝前列素钠是近些年来临床发现改善微循环的有效药物，在改善肾脏微循环,治疗糖尿病肾病方面也有一定的优势[4]。故我院在氯沙坦钾的基础上,联合应用贝前列素钠，探讨联合治疗对老年早期糖尿病肾病病人肾功能等的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年3月至2015年3月于我院就诊的84例老年早期糖尿病肾病病人。本研究获得医院伦理委员会的批准,所有入选病人均签署知情同意书。糖尿病肾病的诊断标准参照中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组制定的《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》诊断标准[5]。纳入标准:(1)符合糖尿病肾病的临床诊断,糖尿病肾病分期Ⅲ期,尿白蛋白排泄率持续在20～200μg/min或30～300 mg/24 h以上;(2)糖尿病病史至少6年以上。排除标准:(1)合并泌尿系统感染、继发性肾脏疾病、肾病综合征、急慢性肾炎以及心功能衰竭、高血压病等引起的尿白蛋白排泄率和尿蛋白增高的病人;(2)合并严重心、肝、肾功能障碍性疾病及血流动力学不稳定的病人。根据随机单双住院号的方法分为试验组和对照组。试验组42例,其中男21例,女21例,年龄60～75岁,平均(65.75±5.15)岁,糖尿病病史6～10年,平均为(7.63±1.47)年,尿蛋白(2.75±0.95)g/24 h;对照组42例,其中男20例,女22例,年龄60～75岁,平均(66.76±5.14)岁,病程6～10年,平均(7.68±1.42)年,尿蛋白(2.78±0.92)g/24 h。2组病人性别、年龄、病程及24 h尿蛋白定量等一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 2组病人采用相同的降压及降糖等基础治疗,其中对照组给予氯沙坦钾(扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司,H20080371,规格50 mg/片)50 mg,1次/d口服;试验组在此基础上联合贝前列素钠(北京泰德制药股份有限公司,H20083589,规格40μg/片)40μg,1次/d口服。2组均院内治疗并观察4周。

1.3 观察指标 观察2组病人的治疗效果,疗效评价标准参考《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》[5]。(1)显效:病人治疗后血压及血糖指标恢复正常,24 h尿蛋白量在1.5 g/24 h以内;(2)有效:病人治疗后血压及血糖指标控制在正常高值,24 h尿蛋白量在1.5～3 g/24 h以内;(3)无效:病人治疗后无改善或症状加重。其中总有效率=(显效+有效)/例数×100%。观察2组病人治疗前后血压[收缩压(systolic blood pressure,SBP),舒张压(diastolic blood pressure,DBP)]的控制情况。2组病人治疗前后于清晨空腹抽取5 ml静脉血,采用全自动生化分析仪(日立7100型)检测血糖[空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、2h 餐后血糖(2h postprandial blood glucose,2h-PG)及糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)]及肾功能变化情况[24 h尿蛋白量,血肌酐(serum creatinine,SCr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)和血尿酸(blood uric acid,BUA)],同时观察2组病人治疗期间的不良反应发生情况。

2 结果

2.1 2组病人的治疗效果 试验组治疗后的有效率为97.62%,对照组治疗后的有效率为85.71%,2组治疗有效率比较,差异具有统计学意义(χ2=3.9031,P<0.05)。见表1。

表1 2组病人的临床比较疗效(n,%，n=42)

2.2 2组病人治疗前后血压和血糖的改善情况 2组病人治疗前血压和血糖指标比较,差异均无统计学意义(P>0.05),治疗后血压、血糖均显著降低,且试验组治疗后的SBP、DBP和FBG、2h-PG及HbA1c均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 2组病人治疗前后肾功能的改善情况 2组病人治疗前24 h尿蛋白量、SCr、BUN及BUA比较,差异均无统计学意义(P>0.05),治疗后上述指标均显著降低,且试验组明显低于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 2组病人治疗前后血压和血糖水平比较

表3 2组病人治疗前后肾功能指标比较

2.4 2组病人治疗期间不良反应情况 2组病人治疗期间均未出现低血压、高血钾、心律失常等严重并发症。其中试验组出现1例头晕,1例皮肤瘙痒,经对症治疗后明显好转,并发症发生率为4.76%(2/42)；对照组出现1例头晕,1例皮肤瘙痒,1例恶心伴呕吐,经对症治疗后明显好转,并发症发生率为7.14%(3/42)。2组并发症发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.2121,P>0.05)。

3 讨论

糖尿病是好发于中老年人群的内分泌代谢性疾病之一[6]。近些年来研究发现，糖尿病对大中小各类型的血管均有不同程度的损害。而随着病人年龄的增长,微血管循环功能也在逐渐下降,加重糖尿病微血管疾病病情的进展,其中最常见的就是对肾脏微血管的损害,即糖尿病肾病[7]。糖尿病肾病根据病人尿蛋白和肾功能的变化可分为5期,其中Ⅲ期即早期糖尿病肾病,是临床诊断和治疗的关键时期,也是延长病人生命的重要治疗时期[8-9]。

氯沙坦钾属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB),多项研究表明其具有长效平稳降压、改善肾功能等作用[10]。目前专家指导意见也提出ARB类药物是高血压合并糖尿病治疗的首选用药。氯沙坦钾可以选择性与血管平滑肌、肾上腺和肾脏的AT1受体结合,是治疗伴血压升高的早期糖尿病肾病的首选药物之一[11]。贝前列腺素钠是近些年来应用临床的一种前列环素类似物,通过结合血管平滑肌的前列环素受体,激活腺苷酸环化酶,抑制Ca2+通道等,发挥扩张血管的作用。以往临床上主要用于下肢动脉闭塞性疾病的治疗[12-13]。随着临床研究的深入,临床发现贝前列腺素钠在扩张微小血管方面也有显著效果,可明显改善微循环,逐渐应用于多种微血管疾病的治疗中[14]。左志华等[15]采用氯沙坦钾联合贝前列素钠治疗早期糖尿病肾病收到很好的临床效果,但该类研究报道临床较少。

故此我院也结合自身病例分析，探讨氯沙坦钾联合贝前列素钠治疗早期糖尿病肾病的疗效,结果发现试验组治疗后的有效率明显高于对照组,说明氯沙坦钾在单纯降压保护肾功能的同时,联合贝前列腺素钠可以明显提高治疗疗效,2种药物联合应用可以起到药效叠加的效果。且试验组病人治疗后的SBP、DBP和FBG、2h-PG及HbA1c均低于对照组病人,研究结果与田江宣等[16]报道一致。通常糖尿病肾病的病人多合并高血压,而随着肾脏损害的逐步加重,由肾脏引起的血压再度升高,一般的降压药物治疗也比较棘手。氯沙坦钾作为ARB类药物,可以有效扩张血管,但是由于糖尿病对肾血管的毒性损害,肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,一方面对降压不利,另一方面血管收缩,肾小球内血流量减少,对血糖的有效代谢也有影响。而贝前列素钠具有直接扩张血管的作用,同时还具有抗血小板聚集、改善血流的效果。本次研究发现，在联合贝前列素钠治疗后,病人的血压和血糖均得到更好的控制,与2种药物联合治疗对肾脏血管有更好的舒张作用有关,使由肾脏血管因素导致的血压得到有效控制,而肾血流量的增加,又对血糖的代谢有更好的调节。

24 h尿蛋白量是反映肾脏滤过功能的重要指标,也是糖尿病肾病诊断不可缺少的关键性实验室检查指标。SCr也是肾功能的一项重要参考指标,是人体肌肉正常代谢的产物,主要由肾小球滤过排出体外,SCr升高,表明肾小球的滤过功能下降。BUN是蛋白质分解代谢的最终产物,也是通过肾小球滤过排出体外,BUN升高,提示肾实质性病变。BUA是核酸循环中嘌呤代谢的终末产物,全部从肾小球滤过,BUA升高,表明肾功能受损。本次研究结果发现，治疗后试验组病人的24 h尿蛋白量、SCr、BUN及BUA水平均明显低于对照组病人,部分研究结果与管斯斯等[17]报道一致,说明在联合贝前列腺素钠治疗后,病人的肾功能改善明显,肾小球的滤过功能得到进一步提升。我们考虑还是与贝前列素钠的药理作用相关,通过直接扩张血管,有效抗血小板聚集,使肾动脉有效扩张,肾血流量增加,增强肾小球的滤过功能和肾小管的重吸收能力,恢复有毒代谢产物的排出能力。目前临床上有关贝前列素钠改善肾动脉的微观机制研究正处于起始阶段,其可能通过调控血管内皮细胞舒张因子等作用扩张肾血管[18]。由于氯沙坦钾含微量钾元素,许多医师考虑其可能会引起高血钾及其并发症等[19],但在本次研究期间无一例发生高血钾、心律失常等并发症,考虑联合用药的安全性仍然稳定。

综上所述,氯沙坦钾联合贝前列素钠治疗早期糖尿病肾病的临床疗效显著,可以协助调整血压和血糖指标,同时还可以有效改善肾功能,抑制肾功能进展恶化,对早期糖尿病肾病老年病人的预后较好。

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