尤瑞克林联合阿司匹林对老年缺血性脑卒中病人血清NSE和MCP-1的影响

缺血性脑卒中具有发病率高、复发率高、致残率高、致死率高的特点[1],对病人的生命安全造成严重的威胁。目前常用的治疗方案是根据病人的发病机制和临床症状给予个体化的治疗方案,对于缺血缺氧、神经功能有损伤的病人,使用组织型激肽原酶(代表性药物尤瑞克林)可靶向作用于病灶,扩张血管平滑肌,恢复损伤血管功能[2]。已有临床研究表明,尤瑞克林与阿司匹林联用可抑制血栓的形成,改善脑部微循环,是临床治疗老年缺血性脑卒中病人的有效药物[3]。单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1, MCP-1)是诱导炎症反应的细胞趋化因子,与内皮细胞活化以及脑梗死的预后有密切关系[4]。神经元特异性烯醇化酶(neutron specific enolase, NSE)是神经功能评估的标志物,其水平高低反映了病人认知功能和学习记忆能力的强弱[5],可用于判断病人脑部功能是否正常,为临床疾病的治疗提供参考。本文采用尤瑞克林联合阿司匹林治疗老年缺血性脑卒中病人,探究其对血清NSE和MCP-1表达的影响,以期为临床老年缺血性脑卒中病人的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 基本资料 选取我院于2013年5月至2015年5月期间收治的56例老年缺血性脑卒中病人,年龄60～84岁,平均(75.8±2.1)岁。将所有病人按随机数字表法分为对照组和观察组,每组28例。其中对照组男16例,女12例;平均(75.1±2.3)岁;合并高血压7例,高血脂5例,糖尿病3例,心力衰竭2例;短暂性脑缺血11例,可逆性神经功能障碍7例,进展性卒中5例,完全性卒中5例。观察组男14例,女14例;平均(76.5±2.4)岁；合并高血压5例,高血脂3例,糖尿病2例,心力衰竭2例;短暂性脑缺血10例,可逆性神经功能障碍8例,进展性卒中5例,完全性卒中5例。2组病人性别、年龄、病情等基本资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究获得我院伦理委员会批准。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准:(1)所有病人符合《脑梗死和脑出血中西医结合诊断标准(2006)》[6]中关于缺血性脑卒中的诊断标准;(2)年龄>60岁;(3)病人经硝酸甘油治疗无效;(4)发病时间>6 h并<1 d;(5)病人及其家属均知情同意。排除标准:(1)合并严重心肝肾功能障碍者;(2)合并感染性疾病,自身免疫性疾病,恶性肿瘤者;(3)凝血功能障碍及患有其他出血性疾病者;(4)1个月内服用血管紧张素转换酶抑制剂者;(5)精神异常不能配合治疗者;(6)对治疗药物有过敏史的病人。

1.3 方法 所有病人治疗前均进行常规治疗,如抗感染、纠正水电解质平衡、扩容、改善脑部血液循环、吸氧等。对照组病人口服阿司匹林(国药准字J20130078,拜耳医药保健有限公司),服药首周每次300 mg,1次/d,继而每次100 mg,1次/d;观察组病人在对照组的基础上,静脉滴注尤瑞克林注射液(国药准字H20052065,广东天普生化医药股份有限公司)每次0.15 PNA单位,溶于100 mL氯化钠注射液中,30 min内滴毕。1周为1个疗程,治疗2个疗程后,观察病人临床疗效,定期随访,注意病人可能发生的不良反应并针对该情况及时采取措施。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效:按美国国立卫生研究院脑卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS)[7]判定,包括意识水平、凝视、视野、面瘫、上下肢运动、共济失调、感觉、语言、忽视症、构音障碍等项目,共42分,分数越高,病情越严重。痊愈:NIHSS评分降低90%以上,语言障碍、神经性面瘫、肢体麻木、共济失调等临床症状全部消失,生活自理;显效:NIHSS评分降低45%～90%,语言障碍、神经性面瘫、肢体麻木、共济失调等临床症状基本消失,生活基本自理;有效:NIHSS评分降低20%～45%,语言障碍、神经性面瘫、肢体麻木、共济失调等临床症状部分改善,生活有依赖性;无效:NIHSS评分降低20%以下,语言障碍、神经性面瘫、肢体麻木、共济失调等临床症状无明显改善甚至愈发严重,生活完全不能自理,有依赖性。有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.4.2 血清MCP-1和NSE水平:于治疗前、后空腹抽取外周静脉血3 mL,抗凝处理后,离心机3000 r/min离心5 min,-80 ℃冷藏储存。采用酶联免疫测定法检测MCP-1和NSE水平,操作严格按照说明书进行,试剂盒由上海恋心生物科技有限公司提供。

1.4.3 不良反应:观察治疗期间病人不良反应发生情况。

2 结果

2.1 临床疗效 所有病人均成功完成研究,无中途退出和脱落病例。对照组病人有效率为71.4%,观察组为92.8%,2组比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 2组病人临床治疗效果(n，n=28)

2.2 2组NIHSS评分比较 2组病人治疗前NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05),治疗后评分均明显降低(P<0.05),且观察组较对照组分值更低(P<0.05),见表2。

表2 2组病人NIHSS评分比较 分，n=28)

2.3 血清MCP-1和NSE水平比较 2组病人治疗前MCP-1和NSE水平差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两项指标水平均有所下降(P<0.05),且观察组较对照组下降更明显,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组病人血清MCP-1和NSE水平比较

2.4 不良反应 治疗后,2组均有1例病人出现低热。此外,对照组1例病人血压下降。2组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05),停药后均恢复正常,治疗后检测病人肝肾功能及血尿常规均无异常。

3 讨论

临床对缺血性脑卒中病人的治疗以恢复脑部供血,缩小病灶面积为主,从而防止血栓的进一步扩大,改善病人神经功能。我国研究开发的抗缺血性脑卒中的药物并不多,有效率也不高,针对该类疾病,临床更倾向于使用组织型纤溶酶原激动剂进行有效的溶栓治疗,尤瑞克林是其中代表性药物,可诱导产生九肽类物质,靶向作用于病人缺血部位,缓解炎症反应，同时抑制神经细胞的凋亡,起到保护神经元的作用[8]。阿司匹林是强有力的抗血小板聚集药,通过抑制环氧合酶,阻滞花生四烯酸向血栓烷A2的完全转化,抑制血小板凝集。研究发现，阿司匹林还能阻碍凝血酶以及抗原抗体复合物的形成从而发挥抗栓效果[9]。

张申等[10]研究发现缺血性脑卒中病人应及时服用阿司匹林,同时联合尤瑞克林可降低致死率和致残率,减少复发。本研究结果发现，尤瑞克林和阿司匹林联合治疗老年缺血性脑卒中的临床疗效明显优于单纯阿司匹林治疗,且观察组病人NIHSS评分明显低于对照组,显示联合治疗对于改善病人神经功能,恢复认知能力有较好的效果。其原因在于尤瑞克林通过促进释放神经相关肽抑制细胞凋亡,保护神经元;同时还能扩张脑部血管平滑肌,改善微循环,发挥抗氧化和抗炎的双重功效[11]，其与阿司匹林协同增效,共同促进病人病情的恢复。而对于低温、血压下降等不良反应,病人停药后自行缓解,说明联用治疗安全性高。

缺血性脑卒中病人中一项明显的并发症为认知功能障碍。NSE是神经元分泌的与糖酵解相关的特异性酶,参与大量神经活动。因此,NSE是反映神经功能的重要生物指标,检测病人NSE水平的高低有利于探究卒中对病人认知功能有无影响,认知障碍程度越深,NSE水平越高[12]。本研究中观察组治疗后病人NSE水平大幅度下降,且明显低于对照组。探究其原因,与尤瑞克林的舒血管效应有关,尤瑞克林作为丝氨酸类似物具有改善脑部血流量、减少半暗带缺血区的作用;同时尤瑞克林还有神经保护功能,抑制神经细胞凋亡,促进神经干细胞的增殖、分化过程,起到修复神经的功能;另外,尤瑞克林可减少血小板聚集,改善血管内皮状态。

炎症反应在脑缺血的病理机制中也是不可或缺的因素,局部脑缺血导致粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞的聚集,同时促进炎症因子的分泌,而MCP-1等趋化因子则是单核、巨噬细胞的诱导剂和激活剂[13]。研究发现,脑缺血发生后内皮细胞增生激活,而外周血液MCP-1水平也明显上升,因此MCP-1可作为反映病人炎性损伤的重要指标,且MCP-1水平与病人的免疫反应程度呈正相关[14]。本研究结果显示,治疗前2组病人血清MCP-1水平明显高于正常水平,经治疗后,两项指标均明显下降,且观察组明显低于对照组。这是因为MCP-1可通过sCD40L-NF-κB-MCP-1信号通路在脑卒中后被激活,造成缺血区脑部细胞的凋亡,梗死部位炎症因子的刺激损伤进一步损害了脑部组织。而尤瑞克林联合阿司匹林通过抑制该信号通路的表达,有效减少了MCP-1等炎症因子的释放,病灶区缺血缺氧情况得到缓解,神经细胞的损害情况也有所恢复。

总之,采用尤瑞克林联合阿司匹林治疗老年缺血性脑卒中病人,抗炎效果显著,病人神经功能明显改善,NSE和MCP-1水平明显下降,安全性高,值得在临床推广和应用。

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