乳腺病变DWI不同指数模型的研究进展

卢冬梅，王佳美，刘瑜琳，杨晓萍

乳腺磁共振扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是一种无创、无需注射血管内对比剂的磁共振功能性成像技术，可视、定量、微观地反映组织间隙分子受限程度，从细胞水平评价组织结构及微环境的变化，提高了乳腺疾病诊断的特异性。DWI指数模型有单指数模型、双指数模型及拉伸指数模型，由于3者数字模型及计算方法不同，对于疾病的诊断效能亦不同。本文旨在对各指数模型在乳腺方面的研究现况作一综述，以期提高DWI在乳腺病变诊断价值方面的认识。

1 单指数模型扩散加权成像

单指数模型扩散加权成像(monoexponetial-DWI)即传统的DWI，是通过单指数函数计算组织间隙水分子随意运动情况的成像方法，每个体素的信号都随着扩散敏感因子(b)的增加呈线性衰减，其参数表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)是临床最常用的反映组织受限程度的参数，单位是mm2/s，是基于至少两个b值计算出的数值，进而形成相应的参数图，即ADC图，其广泛应用于临床。ADC值应用于乳腺肿瘤的病理机制是肿瘤细胞的增殖引起细胞数目的增多，组织结构紊乱，细胞外间隙缩小，导致组织细胞间隙水分子的运动受限，DWI信号增高，ADC值降低[1]，因此ADC值与细胞密度有明显的相关性，ADC值较低的肿瘤细胞密度及增殖指数更高，更具有浸润性。另外，ADC值亦与细胞膜的完整性及通透性、细胞器、核浆比及细胞内外间隙成分相关[2]，因此其可以监测细胞毒反应、肿瘤复发及评估新辅助化疗效果。有研究表明[3]，新辅助化疗第一周期结束后，乳腺浸润性癌ADC值的增加先于肿瘤体积及其灌注的改变。Razek等[4]报道，高级别的浸润性乳腺癌的平均ADC值比中低级别明显低，高的ADC值与腋窝淋巴结的转移有相关性，但是与肿瘤大小的相关性还存在一定的争议。Martincich等[5]研究发现，雌激素受体(estrogen receptor，ER)及孕激素受体(progesterone receptors，PR)阴性者ADC值较阳性者高，人类上皮样生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)阳性患者ADC值较阴性者高，另外，三阴性乳腺癌比其他分子亚型表现出更高的ADC值，然而，Kim等[6]的研究表明，三阴性乳腺癌的ADC值却低于HER-2过表达型。另外，Kawashima等[7]的研究认为，相对于Luminal A型乳腺癌，Luminal B型ADC值更低。关于ADC值与乳腺癌分子亚型的相关性有不同的结论，尚需进一步研究论证。

ADC值除了受上述组织固有结构影响外，还受其扫描方案的影响，其中关于b值的选择对于ADC值测量的影响国内外研究报道较多。Dorrius等[8]发现当最大b值=1000 s/mm2时，乳腺良恶性病变及正常乳腺实质之间可以形成良好的对比度，但同时高b值会降低诸如原位导管癌等较小病灶检出的特异性、降低图像的信噪比。到目前为止，乳腺DWI最佳的b值方案尚未形成共识，文献报道的最大b值多在500～1500 s/mm2。近期研究发现[9]，单指数模型计算的ADC值除受细胞密度影响的组织单纯扩散之外还受到毛细血管网灌注的影响，并不能真实反映组织内水分子的生理学行为，ADC值被高估，因此提出了双指数模型。

2 双指数模型扩散加权成像

基于双指数模型扩散加权成像(biexponetial-DWI)的体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)是通过多b值区分组织扩散和灌注，较传统的DWI提供更多的微环境信息，其定量参数包括真实扩散系数(D)、灌注相关扩散系数(D*)和血管容积分数(f)，其中D (ADCslow)为单纯扩散系数，代表体素内单纯组织扩散，反映肿瘤细胞数目；D*(ADCfast)为伪扩散系数，代表体素内由微循环引起的扩散，反映血管结构和血流速度；f为灌注分数，也称微血管容积，代表体素内快速扩散占总体扩散的百分比，反映微灌注血容量，因此D*值和f值是灌注相关参数。多项研究[10-11]发现，b值采用阈值100～400 mm2/s时，会产生不同的扩散和灌注结果，在临床应用中多数研究表明，当b≤200 mm2/s时，主要反映组织灌注，b＞200 mm2/s主要反映组织扩散[12]。但是关于最佳b值的阈值选择，尚无形成统一标准。

IVIM在乳腺病变方面的应用主要是良恶性肿瘤的鉴别诊断[12]、新辅助化疗效果评估[13]以及乳腺癌预后因素相关性分析[14]。研究[15]表明，恶性肿瘤的D值明显低于良性肿瘤及正常乳腺实质，恶性肿瘤的D值明显小于ADC值，这可能是细胞密度和微循环直接从不同的方向影响了ADC值的测量；而恶性肿瘤f值明显大于良性肿瘤及正常乳腺实质，可能是恶性病变存在有更多的与肿瘤浸润相关的新生血管的形成有关。而乳腺癌新辅助化疗药物的机理主要是抗肿瘤细胞增殖及抗肿瘤血管形成，IVIM在反映与细胞密度相关的扩散的同时，也反映组织毛细血管网的灌注，因此IVIM被应用于新辅助化疗的预后评估及预测。Che等[16]研究发现，浸润性乳腺癌化疗前病理完全反应组(pathologic complete response，pCR) f值大于非完全反应组(nonpathologic complete response，nonpCR)，D值与D*值差异无统计学意义，化疗两个周期结束后，pCR组与non-pCR组对照，D值明显增大，f值明显减小，D*值略变小，D值及f值对于新辅助化疗前的效果预测及早期监测具有较好的潜能，而D值在新辅助化疗后对于病理反应的预测有较高的效能，IVIM参数对乳腺癌新辅助化疗效果评估从影像学方面提供一定的参考价值。而乳腺癌新辅助化疗反应效果与乳腺癌的分子亚型及预后因素有一定的相关性，因此，IVIM参数与乳腺癌的分子亚型及预后因素是否有相关性也引起了广泛的研究。车树楠等[17]认为，D值与肿瘤分级及PR表达负相关，与HER-2指数正相关，D*值与HER-2指数正相关，f值与肿瘤级别正相关，D值可以区分乳腺癌的分子亚型，富于HER-2型乳腺癌的D值高于Luminal型和三阴性型，而灌注参数D*和f值在不同分子亚型间的差异无统计学意义。Kawashima等[7]研究认为，Luminal B型乳腺癌D值明显低于Luminal A型，而两者的D*和f值差异并无统计学意义。

表1 单指数、双指数及拉伸指数扩散加权成像模型对照Tab.1 Monoexponetial-DWI, biexponetial-DWI, stretched-exponential DWI of model control

有研究报道[18]，IVIM灌注相关参数D*值和f值可重复性及稳定性相对较差，变异性也较大，可能是由于IVIM序列多b值方案的不统一、参数的计算方法不同及以扫描所用机型不同等原因造成了测量结果的偏倚，因此IVIM在乳腺病变方面的应用仍需进一步研究。除此之外，双指数模型认为，每个体素的扩散都是由快扩散质子池(相当于细胞外扩散)和慢扩散质子池(相当于细胞内扩散)两部分构成，而忽略了快扩散质子池与慢扩散质子池之间的扩散，不能真正地反映生物组织的扩散特性，因此提出了拉伸指数模型扩散加权成像(stretched-exponential DWI)。

3 拉伸指数模型扩散加权成像

拉伸指数模型也叫Kohlrausch衰减分数，由Bennett等提出，是在高b值时反映组织扩散特性的方法，相关参数包括扩散分布系数(distributed diffusion coefficient，DDC)及α，α是扩散异质性指数，代表体素内水分子扩散速率的异质性，反映了组织的复杂程度，范围在0～1，当α=1时，组织内信号衰减近似于单指数扩散加权信号衰减，说明体素内指数衰减异质性低，当α接近于0时，组织内信号衰减近似于多指数信号衰减，说明体素内指数衰减异质性较高。DDC代表的是平均体素内扩散速率，是按水分子的容积率加权的各个ADC连续分布部分的复合参数，它与组织密度具有相关性，组织细胞密度增加，DDC值降低，DDC值与ADC值之间具有较高的相关性[19]。

目前，拉伸指数模型在乳腺方面的应用包括良、恶性肿瘤的鉴别、乳腺癌预后因素相关性分析以及新辅助化疗的预后评估。Liu等[20]的研究表明，DDC10%、ADC10%和αmean是鉴别良、恶性肿瘤的最佳参数，DDC10%优于ADC10%，并且与传统的DWI对照，DDC10%和αmean联合可以提高诊断的敏感性和特异性。而恶性肿瘤的预后与分子亚型及预后因素具有相关性，Suo等[21]研究显示，α值与Ki-67表达指数负相关，DDC与ER具有明显相关性；DDC值与浸润性乳腺癌病变的大小无相关性，但是当病灶直径≥2 cm时，与较小病灶比较，α值减小，这可能与较大肿瘤有更明显的异质性相关。另外，在乳腺癌新辅助化疗效果的评估及预测上，Bedair等[19]研究表明，pCR的DDC值明显低于non-pCR，α值高于non-pCR，但是差异没有统计学意义，他们同时还发现，治疗前pCR与non-pCR的DDC阈值取1.141×10-3mm2/s时，敏感性和特异性分别为81%、72%，与ADC及D值对照，DDC表现出了更高的曲线下面积，因此拉伸指数模型在良、恶性肿瘤的鉴别中较ADC值诊断效能高，在辅助化疗评估中较双指数模型表现出更大的优势。另外，有研究表明[22-23]，拉伸指数模型参数较IVIM双指数模型参数更可靠，可重复性更高。除此之外，拉伸指数模型假设体素内扩散系数是连续分布的，并不是简单的几种成分的相加，更符合人体生理特征。拉伸指数模型在乳腺病变应用中有较大的优势，但其在乳腺方面的研究相对较少，可能是由于大部分研究所选择的b值及感兴趣区不同，造成研究中DDC及α值有很大的差异，进而影响了诊断的准确性[22]。

综上所述，现将扩散加权成像Monoexponetial、Biexponetial及Stretched-exponential 3种指数模型在乳腺方面的应用作一简要概括，见表1。由于拉伸指数模型假设体素内扩散系数连续分布，较monoexponetial-DWI及biexponetial-DWI更科学地反映组织的生理特征；采用了两个拟合参数，较IVIM稳定性更好。但是，由于DWI拉伸指数模型在临床中应用较少，其技术还在不断地发展和完善，因此期待有更多的研究来拓展其在乳腺方面的应用价值。

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