老年人收缩压变异性与肾小球滤过率的关系

王玉珍，宋路，吴寿岭，王秀艳

高血压是常见的心血管疾病之一，可导致心、脑、肾等靶器官损害，其中肾损害为其严重并发症，肾脏损伤的病理基础为高血压所致的肾动脉硬化[1]。近年来，国内外研究越来越关注血压变异性（blood pressure variability, BPV）。BPV与高血压肾损害密切相关，而且两者关系独立于血压水平[2]。但关于短时BPV与肾功能的关系，目前结论不一[3,4]。肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）是反映肾脏整体功能的最重要的指标。我们利用开滦研究（注册号：ChiCTR-TNC-1100 1489）资料，观察收缩压极差（maximum-minimum difference, MMD）值与估算肾小球滤过率（estamited glomerular filtration rate, eGFR）水平的关系，进而探讨短时收缩压变异性与早期肾损害的相关性，为早期诊断、干预高血压性肾病以及延缓肾损害的发生提供依据。

1 资料与方法

观察对象：2006-2007年由开滦集团11家医院对在职及离退休职工进行第一次健康体检，收集相关资料。此后分别于2008-2009年、2010-2011年、2012-2013年由参加第一次体检的医务人员在相同地点对同一人群按第一次体检的时间顺序分别进行第二、三、四次健康体检, 调查内容、人体测量、生化指标检测均同第一次健康体检。在第三次健康体检时，采用整群抽样的方法抽取在开滦总医院、开滦林西医院、开滦赵各庄医院进行健康体检且年龄≥60岁的12 257例开滦集团离退休员工作为备选人群，然后按25%的比例随机抽取受试者（n=3 064），完成健康体检项目，并征得受试者同意后重新预约时间进一步行卧、立位血压测量以及颈部血管超声检查、24 h动态血压监测、脉搏波波速检查、微量尿蛋白检测（第三+次健康体检）。入选标准：（1）在开滦总医院、开滦林西医院、开滦赵各庄医院进行体检且年龄≥60岁的离退休职工；（2）身体无严重残疾、能自主行走接受检查者；（3）认知能力无缺陷，能完成问卷者；（4）同意参加本研究并签署知情同意书者。排除标准：（1）有心脏瓣膜病及心肌病者；（2）频发心脏早搏者（各种早搏＞6次/min）；（3）心房颤动、房室及室内阻滞者；（4）两周内服用抗精神病药物、抗帕金森药物、抗抑郁症药物及镇静止痛药物者；（5）年龄＜60岁者。3 064受试者中，最终参加本研究者2 814例（实际应答率91.84%），其中符合排除标准者为350例，实际入选2 464例组成研究队列。在2 464例受试者中，完成动态血压监测者1 838例，其中日间动态血压资料不达标者40例，夜间动态血压资料不达标者220例，eGFR资料缺失者196例，最终纳入统计分析1 382例。

资料收集：流行病学调查内容、人体测量学及生化指标检测见本课题组已发表文献[5]。吸烟定义为近一年平均每天至少吸1支烟；饮酒定义为近一年平均每日饮白酒（酒精含量50%以上）100 ml，持续至少一年以上；体育锻炼定义为每周锻炼≥3次，每次持续时间至少30 min。

血肌酐（SCr）的测定：受试者空腹8 h后，于体检当日晨起抽取肘静脉血5 ml，收集于真空管内，在室温24℃下，经过3000 g 离心10 min，取上层血清于4 h内进行测量，由专业检验师用液体双剂型肌酐测定试剂盒（中生北控生物科技股份有限公司生产，生产批号：150203，批内变异系数＜5%）检测，采用比色法。SCr分析在日立自动化分析仪（7600 Auto matic Analyzer）上进行。

动态血压检查：采用经欧洲CE、美国食品药品监督管理局、中国食品和药品监督管理总局认证的SunTech Oscar2动态血压监测装置以及美国Spacelabs Ultralite90217 动态血压监测仪进行测量，测量前严格检查监测装置，保证格式化和更换新电池。测量时要教会受试者对袖带松紧、移位的处理，让受试者或家属自己检查，保证袖带位置准确，松紧合适，防止太紧造成受试者血管过度挤压等不良后果。强调测血压时上臂不动，尽可能保持手臂伸直和静止状态，测血压后可正常活动；保护装置不受外撞和浸湿等。安装后严格登记。动态血压监测期间，受试者可正常生活、活动、休息。睡眠时应防止上臂袖带位置变化或被躯干压迫造成血压读数不准确。动态血压监测的有效血压读数次数应该达到监测次数的70%以上，或日间成功读数≥10次或夜间成功读数≥5次，测量血压空白时段不应超过2 h。日间时间定义为6:00 am-10:00 pm，夜间时间定义为10:00 pm-6:00 am。动态血压要求6:00 am-10:00 pm每15 min测量一次，10:00 pm-6:00 am每30 min测量一次。

相关定义：（1）收缩压MMD：收缩压最大值与最小值的差值。MMD包括24 h MMD、日间MMD、夜间MMD。（2） eGFR采用CKD-EPI法[6]计算。女性：SCr≤ 62 μmol/L 时，eGFR=144×（SCr/0.7）-0.329×（0.993） 年 龄；SCr ＞62 μmol/L 时，eGFR=144×（SCr/0.7）-1.209×（0.993）年龄。男性：SCr≤80 μmol/L 时，eGFR=141 ×（SCr/0.9）-0.411×（0.993）年 龄；SCr ＞80 μmol/L 时，eGFR=141×（SCr/0.9）-1.209×（0.993）年龄。

统计学方法：健康体检数据由各体检医院终端录入，通过网络上传至开滦总医院计算机室服务器，形成Oracle10.2g数据库；24 h动态血压数据用Epidata3.0建立数据库，数据由双人双向录入；应用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。正态分布的计量资料（包括非正态分布的计量资料经对数转换成正态分布后）以±s表示，组间比较用独立样本t检验。计数资料用百分数（%）表示，率的比较采用χ2检验。分别采用Spearman相关分析短时收缩压MMD与eGFR的相关性。采用多因素逐步线性回归模型分析短时收缩压MMD对eGFR的影响，P＜0.05（双侧检验）为差异有统计学意义。缺失值替代：2010-2011年SCr资料缺失者用其最近一次（2012-2013年度） 体检SCr进行替代。

2 结果

1 382例受试者的一般情况（表1）：按照受试者24 h 收缩压 MMD（mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）四分位（依次为收缩压MMD＜57、57≤收缩压MMD＜68、68≤收缩压MMD＜81.25、收缩压MMD≥81.25）将其依次分为第一、二、三、四分位组，四组比较性别、空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、吸烟、饮酒、体育锻炼及是否服降压药等方面的差异均无统计学意义（P均＞0.05）；第四分位组年龄高于第一分位组，第四分位组心率高于第一、二分位组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；四组间平均收缩压逐渐升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；第二、三、四分位组的体重指数（BMI）水平均高于第一分位组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

不同24 h 收缩压MMD组的eGFR情况（图1）：随着收缩压MMD增加，eGFR呈逐步降低的趋势，且差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 1 382例受试者的一般情况（±s）

表1 1 382例受试者的一般情况（±s）

注：SBP：收缩压；BMI：体重指数；FBG：空腹血糖；TC：总胆固醇。与第一分位组比较aP＜0．05；与第二分位组比较bP＜0．05；与第三分位组比较cP＜0．05。1 mmHg=0．133 kPa

按24 h 收缩压极差分组第一分位组 (n=326) 第二分位组 (n=359) 第三分位组 (n=352) 第四分位组 (n=345) P值男性 [例 (%)] 905 (65．5) 196 (60．1) 241 (67．1) 235 (66．8) 233 (67．5) 0．140年龄 (岁 ) 67．16±5．86 66．74±5．80 66．87±5．73 67．25±5．67a 67．77±6．20a 0．091心率 (次 /min) 70．48±8．44 69．63±8．34 69．96±7．69 70．49±9．05 71．80±8．49ab 0．005平均 SBP (mmHg) 129．54±15．16 122．08±13．89 126．96±13．51a 131．83±14．15ab 136．94±15．02abc ＜0．001 BMI (kg/m2) 25．25±3．24 24．72±3．09 25．44±3．23a 25．42±3．35a 25．37±3．22a 0．022 FBG (mmol/L) 5．94±1．65 5．87±1．62 5．88±1．69 5．92±1．57 6．09±1．70 0．313 TC (mmol/L) 5．23±2．24 5．44±4．20 5．20±1．06 5．15±1．01 5．13±1．12 W．313吸烟 [例 (%)] 252 (18．2) 51 (15．6) 68 (18．9) 66 (18．8) 67 (19．4) 0．577饮酒 [例 (%)] 290 (21．0) 68 (20．9) 75 (20．9) 79 (22．4) 68 (19．7) 0．851体育锻炼 [例 (%)] 332 (24．0) 81 (24．8) 97 (27．0) 85 (24．1) 69 (20．0) 0．176服降压药 [例 (%)] 341 (24．7) 73 (22．4) 92 (25．6) 85 (24．1) 91 (26．4) 0．642项目 总人群 (n=1 382)

图1 不同24 h 收缩压极差分组的eGFR情况

表2 短时收缩压极差与eGFR的Pearson相关分析结果

短时收缩压MMD与eGFR的Pearson相关分析结果（表2）： eGFR与24 h 收缩压MMD呈负相关（r=-0.154，P＜0.001）；eGFR与日间收缩压MMD呈负相关（r=-0.161，P＜0.001）；eGFR与夜间收缩压MMD呈负相关（r=-0.096，P＜0.001）。

短时收缩压MMD与eGFR的多元逐步回归分析结果（表3）：以eGFR为因变量，分别以24 h、日间、夜间收缩压MMD为自变量，逐步校正年龄、性别、24 h/日间/夜间平均收缩压、心率、BMI、FBG、TC、服降压药、吸烟、饮酒后的结果显示，24 h、日间收缩压MMD与eGFR呈负线性相关，夜间收缩压MMD与eGFR无线性相关。

表3 短时收缩压极差与eGFR的多元逐步线性回归分析结果

3 讨论

高血压是严重威胁人类健康的慢性疾病，也是导致心脏、脑、肾脏等血管疾病的高危因素。高血压引起的小动脉病变能够危及患者的全身，其中以肾损伤更为严重和明显。血压水平是高血压患者早期肾损害的独立预测因子[7]。有研究认为，原发性高血压病早期，当Scr及尿素氮还在正常范围时，已存在肾小球滤过功能受损。而且越来越多的研究表明，人体血压节律特征具有重要的临床意义[8,9]。BPV不仅是心脑血管疾病的独立危险因素，而且与肾功能受损明显相关。

有研究表明，在评价高血压靶器官损害方面，收缩压比舒张压具有更大的价值[10]。Rothwell等[10]在ACCOT-BPLA亚组分析中认为，与平均血压相比，BPV对高血压靶器官损害有更强的预测价值，提示BPV是更重要的预测因子。BPV分为长时（年度间）和短时（24 h）变异性，本研究以短时收缩压MMD为观察值，测定24 h、日间和夜间收缩压MMD。我们发现，平均收缩压随着24 h 收缩压MMD增加而增加，eGFR水平随着24 h 收缩压MMD增加而降低。Pearson相关分析显示，24 h、日间、夜间收缩压MMD与eGFR均呈负相关。Manios等[11]发现，24 h收缩压BPV与肾功能损害呈正相关，是肾功能损害的独立决定因素。

国内研究发现，不论平均血压水平如何，24 h BPV与高血压病肾损害有关[12,13]。张少鑫等[14]研究表明，BPV与肾功能各指标间均存在关联，BPV高的患者靶器官损害程度高。我们以eGFR为因变量，分别以24 h、日间收缩压MMD为自变量，逐步校正其他混杂因素后发现，24 h、日间收缩压MMD与eGFR负线性相关。Kawai等[15]认为，日间收缩压变异性越高，eGFR水平越低。另外我们发现，夜间收缩压MMD与eGFR无线性相关，与国外研究一致[15,16]。

BPV是血压的基本生理特征，亦是描述血压在一段时间内波动程度的量化指标，是一项有别于血压水平的独立心血管活动指标。施继红等[17]发现，长时收缩压变异性与eGFR无线性相关。相对于长时BPV，短时BPV所需周期短，操作简单。作为BPV其中一项主要指标，收缩压MMD更大程度反映了收缩压波动水平与程度，更好地反映了血压的变异范围和离散幅度，收缩压水平越高，BPV越大，收缩压MMD越大，这主要是由于血压高者多存在交感神经系统活性亢进，血浆儿茶酚胺浓度升高，阻力小动脉收缩增强[18]。肾脏作为血压调节的重要器官，通过调节血容量、保持电解质的平衡状态以及维持肾素-血管紧张素-醛固酮系统稳态，从而维持血压的稳定。高BPV能够增加血管内皮震荡剪切应力，增加黏附分子表达，促进氧化进程，加快动脉粥样硬化进程。高BPV可引起血管平滑肌细胞增殖和细胞外基质沉积，造成肾小球、肾小管萎缩和周围的间质纤维化。因此，长期血压增高可造成肾脏损害，而血压的波动性变化又会加重肾损害进程。

多数研究认为，除日间收缩压外，夜间收缩压升高亦与肾功能损害密切相关[14,19,20]。而本研究发现，夜间收缩压MMD与eGFR无线性相关。考虑其他研究多以高血压患者为观察对象，而本研究对象为体检人群，样本量较大，包括高血压及非高血压人群，为进一步研究正常人群BPV与肾功能的关系提供参考。但是，本研究对象为体检人群，且为老年离退休工人，虽明确了24 h、日间收缩压MMD与eGFR相关，但未能明确其因果关系，存在一定的局限性，难以推广到所有人群。而且，短时BPV受多种因素影响，如体液因素、血管舒缩运动、环境及患者行为等，而夜间患者活动减少、外界刺激减少、睡眠，可能为夜间收缩压MMD与eGFR无线性相关的原因。

综上所述，收缩压MMD越大，早期肾损害越严重；关注BPV、降低BPV在临床诊断、风险预测、治疗决策等中具有重大意义。因此，我们除需监测血压水平，还应充分重视BPV的改善，对老年高血压患者应进行平稳、长效降压，减少血压波动，缩小BPV特别是收缩压变异性，从而减少早期肾损害的发生。

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