盐酸达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗慢性丙型肝炎的经济学评价

慢性丙型肝炎是临床上常见的慢性严重传染性疾病，随着病情的进展逐渐发展为肝硬化、肝癌。据流行病学数据显示，中国估计约有1000万的丙型肝炎患者[1]。相较于乙型肝炎，丙型肝炎的公众知晓情况并不理想。世界肝炎联盟发起的肝炎患者全球调查数据显示，中国公众对丙型肝炎的认知度仅为 25%，自主筛查率为 19.4%。此外，我国丙型肝炎诊断率仅为2%，且大多数的慢性丙型肝炎患者确诊时，已处于疾病晚期，并常发展为肝硬化和肝癌。丙型肝炎病毒（HCV）有较强的隐匿性，可在人体内潜伏10～20年，且无明显症状[2]。目前尚未有针对丙型肝炎的疫苗。此外，由于HCV主要是通过血液传播，因此预防感染丙型肝炎应避免各类感染丙型肝炎的传播途径，如经输血和血制品传播、母婴传播等。

探究应对丙型肝炎的新型治疗方案一直未停止，丙型肝炎的治疗终点指标是持续病毒学应答率（SVR），传统的干扰素治疗周期长且易发生不良反应，从而降低患者的依从性。目前，随着直接抗病毒药物在欧美国家的上市，丙型肝炎治疗发生了巨大的变革，大幅提高了SVR。2014年7月，与阿舒瑞韦组成的复方药物在日本获得批准，并成为日本上市的首款全口服丙型肝炎治疗药物。2017年4月，中国国家食品药品监督管理总局批准盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦胶囊进口上市，用于成人慢性丙型肝炎的联合治疗，这是国内首次获批全口服抗丙型肝炎病毒的药物（DAA）。达拉他韦是一种选择性HCV非结构蛋白5a复制体抑制剂，对多个HCV基因型/亚型具有高度特异性，对宿主细胞的毒性较低；阿舒瑞韦软胶囊是选择性HCV非结构蛋白酶抑制剂，此次国家食品药品监督管理总局批准的盐酸达拉他韦与阿舒瑞韦联合是一种不含干扰素的完全口服给药方案。本研究拟通过传统治疗方案和口服药物两种治疗慢性丙型肝炎方案进行成本-效果分析，探究两种治疗方案在疗效和成本上的差异，以期为慢性丙型肝炎口服治疗药物上市提供有用证据。

1 资料与方法

1.1 对照选择在欧美国家已批准治疗慢性丙型肝炎的药物除了干扰素外，还有索非布韦、达拉他韦、波普瑞韦、特拉匹韦、司美匹韦等。2015年，我国《丙型肝炎防治指南》[3]推荐慢性丙型肝炎的治疗一般采用聚乙二醇干扰素 α（PEG-IFNα）联合利巴韦林治疗或者普通的干扰素α（IFNα），对于治疗后复发或者无应答的患者进行再次治疗或者换用聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFNα-2a）与利巴韦林的联合疗法。因此，本文借助国外研究分析盐酸达拉他韦和阿舒瑞韦联合治疗慢性丙型肝炎在我国的上市前景。干扰素在国内外都是常用的传统治疗慢性丙型肝炎的方案，因此选取聚乙二醇干扰素联合利巴韦林作为对照组进行研究。

1.2 模型假设

1.2.1 研究对象参照《丙型肝炎防治指南》[3]在本文中研究对照为HCV感染超过6个月，或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。具体的纳入及排除标准，依据所参考的两个三期临床试验具体标准如表1。

表1 研究对象的纳入及排除标准

1.2.2 干预措施根据本研究的目的和对照选择，假设将研究中的患者分为两组，即研究组和对照组。两组患者分别接受不同的干预措施进行治疗，研究组患者服用阿舒瑞韦每次100 mg，2次/d；盐酸达拉他韦每次60 mg，1次/d，疗程为24周。对照组患者服用聚乙二醇每次180μg，每周1次；利巴韦林每次1000 mg，1次/d，疗程为24周。

1.2.3 疗效与结果评价指标使用不同方案治疗的患者所获得的平均期望寿命年和质量调整生命年（QALY）。

1.2.4 模型结构依据相关研究[4-6]和疾病的进展状态，构建Markov模型，循环周期为1年，模拟50年。假设患者进入该模型时均处于慢性丙型肝炎疾病阶段，并处于治疗阶段且患者接受不同的治疗方案，假设在治疗期间各个状态不进展。治疗后可发生不同状态之间的转移，详见图1。

图1 Markov模型构建

1.3 数据来源模型中各个疾病状态的转移概率，在收集国内外相关文献资料的基础上，采用茅雯辉等[7]研究中的数据（表2），以期更接近中国人群现状。同样效用值也来源于该文献（表3），是以文献和两轮的专家咨询意见获取的。各疾病状态的治疗成本来源于文献，假设服从正态分布，由于治疗组阿舒瑞韦和盐酸达拉他韦在国内还没有正式上市，通过咨询获得来自施贵宝公司公布的药品价格，对照组聚乙二醇干扰素和利巴韦林药品价格采用北京地区的市场价（表4）。本文贴现率采用3%，以2015年我国3倍人均国内生产总值（GDP，即150 753元）作为1个QALY价值标准。

1.4 敏感性分析

1.4.1 单因素敏感性分析是将本研究中对模型参数的假设进行分析其改变对结果的影响程度。纳入敏感性分析的参数包括转移概率、健康效用值、成本和比值比。成本采用降低 30%进行分析，转移概率按照基线值的±10%进行计算，健康效用值按照所查文献中的值进行计算。根据《中国药物经济学评价指南（2015年版）》推荐，贴现率波动范围在0%～8%之间变化。

1.4.2 概率敏感性分析单因素敏感性分析是一次仅对一个不确定性因素进行的分析，概率敏感性分析则是针对多个不确定的因素根据变量的概率分布同时进行模拟分析。本文所纳入概率敏感性分析的因素包括健康效用值和成本，假设成本服从正态分布，健康效用值服从Beta分布，具体参数分布见表2～4。

表2 转移概率

表3 健康效用值

2 结果

2.1 基础分析在基线分析中，两组患者的的总成本（C）分别为研究组1494 280.00元，对照组645 990.10元，并分别获得了15.74、12.21 QALYs。从增量成本分析的结果显示，研究组相较于对照组的增量成本比（ICER）值为24 038.80，即每多获得1个QALYs需要多花费240 308.80元，大于意愿支付的最大阈值150 753元/QALY，说明经济性不佳。见表5。

表4 成本信息

2.2 Monte Carlo模拟结果对 Markov模型进行Monte Carlo模拟，反复1000次的最终结果与队列分析计算结果相接近，说明了该研究结果基本可靠，见表6。

2.3 敏感性分析

2.3.1 阿舒瑞韦和盐酸达拉他韦药品价格降低30% 目前，口服治疗慢性丙型肝炎的药物还未正式在中国上市，作为进口药价格较高，虽然疗效明显，但是仍会给患者带来沉重的经济负担。若使药品价格下降30%，则研究组的平均成本将降低为1149 029.00元，与传统治疗相比，阿舒瑞韦联合盐酸达拉他韦的经济性占优势。

2.3.2 概率敏感性分析通过进行蒙特卡洛模拟对模型进行敏感性分析，得到聚乙二醇干扰素联合利巴韦林、达拉他韦联合阿舒瑞韦的成本-效果可接受曲线，见图3。当WTP在150 753水平时，口服达拉他韦联合阿舒瑞韦可接受概率几乎为0，不具有经济性，与基线分析的结果一致。随着WTP的不断增大，达拉他韦联合阿舒瑞韦用药成为经济性的可能性增加，当WTP大于25万元时，达拉他韦联合阿舒瑞韦可接受的概率大于聚乙二醇干扰素联合利巴韦林，成为最优的治疗方案。

3 讨论

表5 成本-效果分析结果

表6 Monte Carlo模拟计算两种治疗方案的成本-效果分析

图3 成本-效果可接受曲线

本研究通过构建马尔可夫模型，模拟慢性丙型肝炎疾病的进展，分析国内标准治疗和即将上市的口服治疗药物对该患者治愈疾病的经济性。通过基线分析的结果显示，达拉他韦联合阿舒瑞韦可使患者获得更多的 QALYs，但同时也产生了较高的成本费用，与传统治疗聚乙二醇干扰素联合利巴韦林相比，ICER均大于3倍的GDP，经济性不佳。敏感性分析的结果与基线结果一致，表明了该研究结果的稳健性。

国外有关达拉他韦联合阿舒瑞韦的经济学评价研究相对较多。一项大型随机对照临床试验证实[5]，聚乙二醇干扰素和利巴韦林在治疗上有很好地耐受性，但仍然需要更好的口服药物来治疗该疾病，而达拉他韦联合阿舒瑞韦在治疗基因1型丙型肝炎上SVR达到90%以上；Goki Suda等[8]的研究中，通过UMIN临床试验研究中心来分析达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗慢性丙型肝炎的安全性和有效性，有95.5%的患者实现了 SVR12，并指出达拉他韦联合阿舒瑞韦能有效治疗HCV感染者尤其是老年患者。Hidenori Toyoda等[9]研究中指出，达拉他韦和阿舒瑞韦联用在接受治疗的患者中有较高的抗病毒效果，同时没有肾脏功能障碍等不良反应；Timothy Eley等[10]分析了达拉他韦和阿舒瑞韦联用在药物动力学方面的应用和耐受性，认为两种药物无论是联用或是单用对患者都有较好的经济性。Phil McEwan等[11]的研究中，针对达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗日本慢性丙型肝炎患者进行药物经济学评价，建立Markov模型，对比达拉他韦联合阿舒瑞韦和使用干扰素两种治疗方案的成本-效用和效果，并进行情景分析，患者在CHC阶段，成本减少范围为1057 288～2619 206元，在CC阶段减少1032 224～2531 930元，所获得的QALY分别为0.749～2.609和0.874～3.043，最终得出结论达拉他韦联合阿舒瑞韦相比于干扰素治疗有更好的成本-效果。Constanza L.Vargas等[6]对达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗基因1b型慢性丙型肝炎进行了成本-效果分析，在不同价格水平上有不同的 ICER值，尽管某些参数的不确定性对结果产生一定影响，但ICER值并未超过智利国家1倍的GDP，证明达拉他韦联合阿舒瑞韦有较好的成本-效果。总体来讲，造成本文的结果与国外研究结论存在差异的主要原因是达拉他韦和阿舒瑞韦联用治疗在我国并未正式上市，进口药价偏高。

本研究的局限性主要体现在以下几个方面：①由于缺乏我国相关的研究数据，对达拉他韦和阿舒瑞韦治疗慢性丙型肝炎的不良反应并未多加考虑，聚乙二醇干扰素在治疗慢性丙型肝炎中不良反应发生率一般为100%，其主要有发热、寒战、乏力等[12]；②两种治疗方案的相对危险度来源于两个大型临床试验的SVR的比值，缺乏科学性的参考，可能需要进一步的推敲；③研究组药物成本来源于对施贵宝公司内部人员的咨询，药品并未真正上市，且未来是否能进入医疗保险目录有待推敲，价格可能被高估，这是本文研究的一个难点，也是本研究结果在外推的过程带来一些不必要的偏倚。

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