胆囊癌患者手术前后血清HIF-1α、CA19-9水平检测的临床意义

王艳瑛,任红亮

(驻马店市中心医院 普外二科,河南 驻马店463000)

缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是主要的缺氧调节亚单位，是调节肿瘤细胞适应缺氧的核转录因子，能调控下游多种靶基因的表达，进而使肿瘤细胞适应缺氧微环境，增强其侵袭性[1]。糖类抗原19-9(CA19-9)是临床诊断胆管癌常用的肿瘤标志物，具有较高的敏感性和特异性[2]，也可作为预后的评估指标[3]。本研通过观察胆囊癌患者胆囊癌根治手术前后HIF-1α、CA19-9的表达水平，并分析二者与复发转移的关系，以评判其在判断胆囊癌患者手术治疗效果及预测预后的价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月至2014年6月我院收治的98例胆囊癌患者作为研究对象，所有患者均实施腹腔镜胆囊癌根治手术，术前未接受放化疗，术后经病理证实为胆囊癌，其中男43例(43.88%)，女55例(56.12%)，年龄为33-70岁，平均58.4±5.6岁，TNM 分期：Ⅰ期21例(21.43%)，Ⅱ期22例(22.45%)，Ⅲ期22例(22.45%)，Ⅳ期33例(33.67%)。病理分型：浸润型40例(40.82%)，肿块型35例(35.71%)，胶质型23例(23.47%)。

1.2 方法

术前1 d、术后7 d、14 d抽取空腹外周静脉血5 ml，5 000 r/min离心，分离血清，采用酶联免疫吸附试验法检测血清缺氧诱导因子-1α，试剂盒购自武汉博士德生物公司，采用化学发光法检测CA19-9，试剂购自美国Beckman Coulter 公司。

1.3 观察指标

分析术前1 d的HIF-1α、CA19-9与性别、年龄、肿瘤大小、淋巴转移、TNM分期的关系，观察手术前后HIF-1α、CA19-9的变化情况，所有患者均随访3年，记录复发转移情况，分析术后14d的HIF-1α、CA19-9与复发转移的关系。

1.4 统计分析

2 结果

2.1 术前血清HIF-1α、CA19-9与临床病理特征的关系

术前血清HIF-1α、CA19-9水平增高与肿瘤大小、淋巴转移、TNM分期密切相关，肿瘤越大、淋巴转移及恶性程度越高，则血清HIF-1α、CA19-9水平明显增高(P<0.05)。见表1。

表1 术前血清HIF-1α、CA19-9与临床病理特征的关系

2.2 手术前后血清HIF-1α、CA19-9变化情况

术后1周、2周血清HIF-1α、CA19-9水平明显低于治疗前(P<0.05)，术后1周、2周间差异无统计学意义。见表2。

表2 手术前后血清HIF-1α、CA19-9变化情况

2.3 术后14 d的HIF-1α、CA19-9与复发转移的关系

随访3年共有61(62.24%)例胆囊癌复发转移，复发转移时血清HIF-1α、CA19-9水平明显高于术后14 d(P<0.05)。见表3。

表3 术后14 d的HIF-1α、CA19-9与复发转移的关系

3 讨论

研究表明，HIF-1α能通过上调凋亡抑制因子，降低了实体性肿瘤的细胞凋亡，抑制凋亡，使肿瘤恶性程度增加更加易于转移[4]。谢小铭等[5]研究认为，胆囊癌组织中存在HIF-1α的过表达，进而使胆囊癌细胞在严重缺氧状态仍能生存和扩增。阮戈等[6]研究发现，HIF-1α与胆囊癌组织微淋巴管密度呈正相关，HIF-1α的表达水平是影响胆囊癌患者侵袭转移中的独立影响因素。本文研究结果显示，血清HIF-1α水平增高与肿瘤大小、淋巴转移、TNM分期密切相关，肿瘤越大、淋巴转移及恶性程度越高，则血清HIF-1α水平明显增高，因而，术前HIF-1α水平与胆囊癌病人病情及疾病进展明显相关，动态监测HIF-1α水平变化可作为检测患者病情的有效临床生化指标。

CA19-9是一种低聚糖蛋白类肿瘤标记物，常用于胆囊癌等胆道恶性肿瘤的辅助诊断，敏感度为50%-79%之间[7]。Ying等[8]研究显示，胆囊癌患者血清中的CA19-9含量明显升高。汪桂霞[9]研究显示，分化程度差的肿瘤患者血清CA19-9水平比中、高程度患者高，存在肝转移的患者血清CA19-9水平高于未转移患者，临床分期为Ⅰ-Ⅱ期患者血清CA19-9水平明显低于Ⅲ期和Ⅳ期患者。本研究显示，血清CA19-9水平增高与肿瘤大小、淋巴转移、TNM分期密切相关，肿瘤越大、淋巴转移及恶性程度越高，则血清CA19-9水平明显增高，因而，CA19-9水平与肿瘤患者病情呈正相关。

胆囊癌治疗方案的选择与临床分期、患者个体情况有关，根治性手术切除在治疗中处于核心地位，未来胆囊癌的外科治疗逐渐趋向微创技术治疗，蔡秀军等[10]采用腹腔镜胆囊癌根治术治疗4例Ⅰ、Ⅱ期胆囊癌患者，术后17个月死亡1例，术后40个月死亡1例，5年仍存活2例，显示腹腔镜胆囊癌根治术在技术上安全可行。本研究显示，胆囊癌患者采用腹腔镜胆囊癌根治术术后1周、2周血清HIF-1α、CA19-9水平明显低于治疗前，这是由于胆囊癌实施根治术后最大限度地减少了肿瘤负荷，进而使血清HIF-1α、CA19-9水平明显下降，且王庆等[11]研究发现，胆囊癌根治性手术后血清CA19-9水平下降程度明显高于姑息性手术，因而，术后HIF-1α、CA19-9检测可有助于判断手术的彻底性。

胆囊癌侵袭转移是影响患者手术效果的影响因素之一，如何认识和判断有无转移和复发对早期进行治疗有很大帮助，也是治疗胆囊癌复发和转移的关键。研究表明，肿瘤内缺氧微环境使肿瘤更具有侵袭性，而肿瘤的低氧反应过程中HIF-1α 起到中枢纽带的作用，因而，HIF-1α与胆囊癌侵袭转移存在明显相关性，是影响胆囊癌患者侵袭转移的独立因素[12]。李斌等研究表明，CA19-9能够介导钙非依赖性细胞间黏附作用，在肿瘤侵袭过程起着重要作用，可促进肿瘤细胞远处转移，是导致肿瘤术后复发转移的独立因素[13]。本研究所有患者进行3年随访，共有61(62.24%)例胆囊癌复发转移，复发转移时血清HIF-1α、CA19-9水平明显高于术后14 d，因而，血清HIF-1α、CA19-9水平可作为判断胆囊癌治疗效果与预测胆囊癌复发转移的评估手段。

综上所述，早期胆囊癌因缺乏典型的症状、体征，易被误诊或漏诊，通过检测血清HIF-1α、CA19-9水平能有助于评估胆囊癌的病情进展情况。早期诊断并积极的外科手术治疗对早期胆囊癌患者的预后有很大改善，术后血清HIF-1α、CA19-9水平可作为手术疗效的评判指标，同时也有助于认识和判断高危转移和复发的患者并及时采取进一步治疗。

参考文献：

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[3]张 勇，任光学，冯变喜，等.胆囊癌手术方式选择及预后因素探讨(附92例报道)[J].临床外科杂志,2017,25(6):437.

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[5]谢小铭,吕宝军,苟新敏,等.胆囊癌中微淋巴管密度与HIF-1α表达的相关性[J].中国医学创新,2011,8(29):15.

[6]阮 戈.胆囊癌患者HIF-1α在胆囊癌侵袭转移中的作用研究[J].中国普通外科杂志,2012,21(8):1004.

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[8]Ying HU，Wang JT，Zhu YM．A study on the factors associated with elevated CA19-9 in pancreaticobiliary diseases[J].Chinese Journal of Practical Intemal Medicine，2010，30(3)：244.

[9]汪桂霞.胃癌行CA724、CEA、CA242、CA199肿瘤标志物联合检测的价值[J].现代中西医结合杂志,2015,24(4):430.

[10]蔡秀军,杨 瑾,虞 洪,等.腹腔镜胆囊癌根治四例分析[J].中华医学杂志,2009,89(18):1278.

[11]王 庆，潘 申，陈 瑛.胆囊癌手术前后检测血清CA19-9的临床意义[J].中国临床医学,2006,13(4):591.

[12]金炜东,马丹丹,蔡 逊,等.缺氧诱导因子 1α 在肝癌细胞上皮-间充质化中的作用[J].中国普通外科杂志,2013,22(7):885.

[13]杨 娟，张 琳，文小霞，等.大肠癌患者血清CEA和CA199表达与临床病理因素相关性的回顾性分析[J].中华肿瘤防治杂志,2012,19(15):1169.