分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗对骨密度的影响

邱海江 方孙阳 罗钧刚 吴志明 夏恒

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma,DTC）是最常见的内分泌恶性肿瘤，手术切除后采用促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）抑制治疗已成为常规治疗手段，即根据DTC的复发危险度分层[1]给予超过生理剂量的左甲状腺素，通过负反馈作用抑制TSH的生成，从而减少患者的远期复发风险。TSH抑制治疗可以引起患者骨质代谢的改变，但是否会影响DTC 患者的骨密度（bone mineral density，BMD），近年来国内外有许多研究，其结论尚存在争议。本研究从TSH抑制程度和抑制时间对DTC术后患者的BMD进行了分析，为设立合理的个体化术后管理目标提供临床依据，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2012年1月至2013年12月在本院治疗的DTC患者170例。其中男32例，年龄25～72（45.3±3.2）岁；根据DTC的复发危险度分层（下同）分为低危组7例，中、高危组25例。女138例，绝经前患者92 例，年龄 23～51（43.5±5.2）岁；低危组 20 例，中、高危组72例。绝经后患者46例，年龄49～78（55.7±4.5）岁；低危组11例，中、高危组35例。纳入标准：（1）根据《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》[1]提示的手术方式实施甲状腺切除手术；（2）病理证实为 DTC；（3）根据DTC的复发危险度分层，口服左甲状腺素钠片抑制治疗；（4）术后甲状旁腺功能正常；（5）营养状况良好；（6）无引起BMD减低的疾病史及药物史；（7）患者知情同意并通过医院伦理委员会审批。排除标准：（1）出现对侧或远处转移行再次手术者；（2）因心血管系统不良反应而不能耐受左甲状腺素抑制治疗者；（3）治疗随访期间失访者；（4）自行加服补钙剂者；（5）治疗随访期间发现其他影响骨代射疾病者；（6）不配合定期复查甲状腺功能或检测BMD者；（7）术前已存在骨质疏松者；（8）治疗期间出现绝经者。

1.2 方法 根据DTC患者的复发危险度分层，设立TSH抑制治疗的个体化目标。低危组患者TSH控制在0.1～0.5mU/L，中、高危组患者TSH＜0.1mU/L。术后每4周检测血清TSH，当TSH达标后，术后1年内每2个月检测甲状腺功能、术后2年内每3个月检测甲状腺功能、术后3年内每6个月检测甲状腺功能。另分别于术前、术后 1、2、3 年测定股骨颈、髋关节及正位 L2、L4BMD，单位为g/cm2，采用双能X射线骨密度仪（美国GE公司，型号：Prodigy）。治疗期间动态复查患者甲状腺球蛋白、甲状腺及颈部淋巴结B超及肺部CT，同时观察患者TSH抑制治疗的不良反应，根据DTC患者的复发危险度和TSH抑制治疗的不良反应风险及时调整抑制目标。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 男性DTC患者不同时间点各检测部位BMD比较低危组术后1、2、3年各检测部位BMD与术前比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；中、高危组术后1、2年各检测部位BMD及术后3年L2、L4BMD与术前比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），但术后3年股骨颈、髋关节BMD与术前比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。术后3年，低危组和中、高危组各相对应检测部位BMD比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.2 绝经前女性DTC患者不同时间点各检测部位BMD比较 低危组和中、高危组术后1、2年各检测部位BMD及术后3年L2、L4BMD与术前比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），但两组术后3年股骨颈、髋关节BMD与术前比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。术后3年，中、高危组股骨颈BMD较低危组明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；而两组髋关节、L2、L4BMD比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表1 男性DTC患者不同时间点各检测部位BMD比较（g/cm2）

表2 绝经前女性DTC患者不同时间点各检测部位BMD比较（g/cm2）

2.3 绝经后女性DTC患者不同时间点各检测部位BMD比较 低危组术后1、2年各检测部位BMD与术前比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），术后3年各检测部位BMD较术前明显减少，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。中、高危组术后1年各检测部位BMD及术后2年L2、L4BMD与术前比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），但术后2年股骨颈、髋关节BMD及术后3年各检测部位BMD较术前明显减少，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。术后3年，中、高危组股骨颈、髋关节BMD较低危组明显减少，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而两组L2、L4BMD比较差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表 3。

表3 绝经后女性DTC患者不同时间点各检测部位BMD比较（g/cm2）

3 讨论

DTC是最常见的甲状腺恶性肿瘤，甲状腺切除、131I治疗和长期TSH抑制治疗是目前DTC的主要治疗手段。TSH主要通过作用于促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor,TSHR），形成配体-受体复合物，激活TSHR与G蛋白偶联，激活细胞内环磷酸腺苷（cAMP）信号通路，从而刺激癌细胞的生长[2]。Mazzaferri等[3]对1 528例DTC患者进行研究，发现初治后40年内复发率约为35%，其中2/3发生在初治后10年内。因此，DTC患者在术后10年内给予TSH抑制治疗是避免肿瘤复发和转移，降低病死率的重要措施。Mazzaferri等[3]研究显示TSH抑制治疗可使肿瘤直径≥1.5cm的DTC患者术后复发率显著降低，最高降幅达18%。Mc Griff等[4]研究发现TSH抑制治疗使DTC患者复发和死亡风险下降27%，显著提高了DTC患者的总体生存率。Jonklaas等[5]研究11个治疗中心共同参与的登记资料显示，TSH抑制治疗显著延长了DTC患者的总体生存时间。

尽管TSH抑制治疗的作用已得到公认，但长期TSH抑制治疗可导致机体内环境发生改变，打破成骨细胞和破骨细胞的动态平衡，干扰骨代谢过程，使部分患者BMD受到影响。Abe等[6]研究发现，成骨细胞与破骨细胞均可表达TSHR，TSH对BMD的影响通过TSHR介导，TSHR减少可导致骨质疏松症的发生。相反，TSHR的过度表达可抑制破骨细胞的生成。同时，Abe等[6]研究发现TSH可以通过破骨细胞分化因子（RANKL）的JNK/C-jun和NF-κB信号通路抑制破骨细胞的形成和存活，TSH抑制治疗后，对破骨细胞的形成和存活抑制作用减弱，从而影响BMD。Yamoah等[7]研究证实TNF-α与BMD呈负相关。TSH通过促使高迁移率蛋白1（HMGB1）及高迁移率蛋白2（HMGB2）与TNF-α基因启动因子结合来抑制TNF-α的生成。

Reverter等[8]研究显示TSH抑制治疗不会对男性患者的BMD造成明显的影响。本研究显示低危组患者TSH抑制治疗后不同时间点各检测部位BMD无改变，不会对男性患者的BMD产生影响。中、高危组TSH抑制治疗后1、2年，各检测部位BMD无改变，术后3年L2、L4BMD无改变，股骨颈、髋关节BMD检测示BMD减少，提示随着TSH抑制程度和抑制时间的不同，对机体不同部位的BMD的影响存在一定的差异，对股骨颈、髋关节影响较大。这是由于股骨颈及髋关节处以皮质骨为主，腰椎以松质骨为主，皮质骨中破骨细胞较松质骨活跃，受甲状腺激素影响更明显[9]。因入组男性患者相对较少，本研究未对入组患者进行年龄段分层次研究，有待样本量的增加作进一步统计分析。

TSH抑制治疗对绝经前女性DTC患者BMD的影响存在争议。Wang等[10]研究表明绝经前女性行TSH抑制治疗平均6.5年后，出现术后骨质疏松的风险增加了4倍。而另外一项研究发现，绝经前女性行TSH抑制治疗平均 5.6年后，脊椎、股骨颈Ward三角处的BMD未见差异[11]。其他横向研究也并未发现TSH抑制治疗对绝经前女性患者的BMD造成明显影响[12]。本研究显示不同水平的TSH抑制，不会减少L2、L4的BMD，但在3年后能减少股骨颈、髋关节的BMD，尤其是中、高危患者，TSH抑制治疗对股骨颈BMD影响较低危组更显著。本研究提示TSH水平与时间存在交互作用，推测接受越长时间的TSH抑制治疗，绝经前女性DTC患者股骨颈、髋关节的BMD下降情况会越明显，尤其对于中、高危患者，随访过程中要密切关注风险，定期监测患者的BMD，并采取合适的干预措施。

Baqi等[13]研究表明TSH抑制治疗对绝经后女性BMD影响较为明显。一方面，绝经后女性运动能力下降，骨骼的重建速率下降；另一方面，性激素的变化，尤其是雌激素分泌减少，垂体分泌的卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，FSH）会代偿性增加，改变了骨代谢的平衡。Sowers等[14]对237例绝经后女性进行研究，发现FSH通过与破骨细胞的卵泡刺激素受体结合直接促进其生长及活动，进而促进骨吸收。同时，FSH还会释放破骨细胞生长因子 IL-1β、TNF-α，间接促进破骨细胞的生长，降低BMD。本研究显示TSH抑制治疗对绝经后女性影响较绝经前女性明显增加，无论TSH抑制水平高低，其骨量丢失情况远比绝经前女性明显，第2年就出现BMD减少，尤其对股骨颈、髋关节的影响更明显。对于绝经后女性，在TSH抑制治疗的同时应接受抗骨质疏松的初级预防，保证钙离子摄入。

DTC患者大多预后良好，随着TSH抑制水平与时间的交互作用，对BMD的远期影响不容忽视。DTC患者术后TSH抑制时间越长，TSH抑制水平越低，BMD减少越明显。TSH抑制治疗对股骨颈、髋关节BMD的影响较腰椎BMD的影响更加明显。

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