氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗变应性鼻炎疗效的Meta分析

高占梅 宋 扬 刘 华 文昌隆 孙海洋

(1.河北省唐山市工人医院耳鼻喉科，河北唐山 063000；2.哈尔滨医科大学临床医学院，哈尔滨 150000；3.沧州渤海专修学院解剖教研室, 河北沧州 061000)

变应性鼻炎又称过敏性鼻炎，是由IgE抗体介导的一种超敏反应疾病，属于Ⅰ型超敏反应，临床表现为喷嚏、鼻塞、鼻痒、清涕等症状[1]。严重影响患者的生活质量。随着健康意识的增强，变应性鼻炎愈发的引起人们重视，已成为全球健康问题之一[2-3]。目前有大量关于采用氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗变应性鼻炎的研究，但研究质量有待商榷，同时关于联合用药不良发应的发生率情况也存在争议。循证医学可以通过收集相似研究，使用Meta分析的方法对其进行定量分析，用以评价各研究之间的共性和差异，从而得出综合结果。本研究使用Meta分析对氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗变应性鼻炎的相关研究进行了处理，希望得出较为可信的结果，为变应性鼻炎的治疗提供方案。

1 资料与方法

1.1 文献的纳入排除标准

纳入标准：①文献仅限于公开发表的关于氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗变应性鼻炎的病例-对照研究；②文献语种不限；③文献中可以提取明确的分组，即氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗变应性鼻炎为试验组，氮卓斯汀鼻喷剂或地氯雷他定治疗为对照组；④文献有明确的变应性鼻炎诊断标准；⑤文献有明确的变应性鼻炎疗效评价标准；⑥文献中的数据可以计算风险比(risk ratio,RR)及95%可信区间(95%CI)。

排除标准：①文献涉及内容与本研究不相关；②文献的分组设置不符合要求；③未明确变应性鼻炎的诊断标准；④未明确的变应性鼻炎疗效评价标准；⑤文献存在数据错误；⑥文献使用了错误的统计学方法。

1.2 文献检索

检索的数据库：中文数据库包括CNKI、万方、VIP、CBM等，英文数据库包括PubMed、Embase、Medline、Cochrane等。检索包括氮卓斯汀、地氯雷他定、变应性鼻炎的相关中英文关键词，制定综合检索式，以PubMed为例：检索式如下：

#1=naphylactic rhinitis[Title/Abstract],

#2=rhinallergosis[Title/Abstract],

#3=allergic rhinitis[Title/Abstract],

#4=Azelastine[Title/Abstract],

#5=Azelastine Hydrochloride[Title/Abstract],

#6=Azeptin[Title/Abstract],

#7=Rhinolast[Title/Abstract],

#8=Denosin[Title/Abstract],

#9=Aerius[Title/Abstract],

#10=Desloratadine[Title/Abstract]、#11=#1 or #2 or #3、#12=#4 or #5 or #6 or #7、#13=#8 or #9 or #10、#14=#11 or #12 or #13

检索时间自数据库建库以来至2018年3月。

检索范围包括关键词、题名、摘要。

1.3 数据提取和质量评价

数据提取包括作者、发表时间、变应性鼻炎诊断及疗效标准、试验组总有效数、试验组总例数、对照组总有效数、对照组总例数。其中氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定组即试验组，氮卓斯汀鼻喷剂或地氯雷他定组即对照组。

总有效=痊愈+显效+有效，总例数=总有效+无效。

质量评估由两名质量评价员对文献进行评估，选用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)进行质量评估[4]，两名评价员分别对文献进行评价，存在分歧时用讨论解决分歧，NOS量表量化分数为9分，当文献质量评分低于5分，认为该文献质量较差。

1.4 统计学方法

使用RevMan5.3软件对本次研究的数据进行处理，统计学效应指标选用RR值和95%CI，I2和P值为异质性检验的指标，使用Cochrane系统评价的标准[5]:I2≤50%时提示存在较少异质性，使用固定效应模型；I2>50%，提示存在较大异质性，使用随机效应模型。如果存在异质性，进一步使用亚组分析进行处理。结果的可靠程度使用敏感性检验进行检验。发表偏倚使用Stata 12.0软件，用Egger’s法进行评估。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果及数据提取

本次研究共有315篇文献被检索，其他方式没有获得文献，通过流程图(图1)，最终纳入13篇文献[6-18]，总例数1 297例，其中试验组655例、对照组642例，详见表1，表2。两位评价员对文献质量进行评估，NOS量表得分5分有1篇[8]，6分有8篇[7,11,13-18]，7分有4篇[6,9-10,12]。文献质量基本符合要求。

图1 文献筛选流程图

StudyDiagnostic and therapeutic criteriaExperimental groupControl groupLing 2014[6]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Xiong 2014[7]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Ouyang 2015[8]Diagnostic and treatment principle for aller-gic rhinitis and a recommended scheme(2005)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Wang 2015[9]Practice of internal medicineAzelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Zhang 2015[10]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Zhao 2015[11]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Ge 2016[12]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Han 2016[13]Diagnostic and treatment principle for aller-gic rhinitis and a recommended scheme(2005)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Wen 2016[14]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Wu 2016[15]Practice of internal medicineAzelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Ma 2016[16]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Feng 2017[17]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Chen 2017[18]Practice of internal medicineAzelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray

表2 纳入文献的数据信息Tab.2 Data of literature

NOS：Newcastle-Ottawa Scale.

图2 试验组与对照组治疗变应性鼻炎的Meta分析——森林图Fig.2 Comparison between the observation group and the control group in the treatment of allergic rhinitis: a Meta analysis—forest plot

2.2 异质性检验及Meta分析结果

异质性检验结果χ2=9.16(P=0.690，I2=0%)。I2<50%，使用随机效应模型。氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定组与氮卓斯汀鼻喷剂组比较，Z=8.18(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.21(1.16，1.27)，差异有统计学意义(P<0.05)。表明氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定比单一使用氮卓斯汀鼻喷剂治疗变应性鼻炎有更好的疗效。详见图2。

2.3 亚组分析

根据不同的变应性鼻炎的诊断治疗标准进行了分组，共3组，A组为2009年版《变应性鼻炎诊断和治疗指南》组，B组为2004年《变应性鼻炎的诊治原则和推荐方案》组，C组为《实用内科学》诊断和治疗变性鼻炎的标准组。结果示A组Z=5.62 (P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.18(1.12，1.26)，差异有统计学意义(P<0.05)。B组Z=3.62(P=0.000 3)、RR(95%CI)：1.19(1.08，1.31)，差异有统计学意义(P<0.05)。C组Z=4.91(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.33(1.19，1.50)，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3。根据有无鼻部症状评分进行的亚组分析，结果示有鼻部症状评分组Z=56.17(P<0.000 01)、RR(95%CI)：3.99(2.57，6.20)，差异有统计学意义(P<0.05)。无鼻部症状评分组Z=5.01(P<0.000 01)、RR(95%CI)：5.80(2.91，11.54)，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表3 变应性鼻炎的诊断治疗标准亚组分析结果Tab.3 Result of subgroup analysis of diagnostic and therapeutic criteria of allergic rhinitis

A: Guidelines for diagnosis and treatment of allergic rhinitis(2009,Wuyishan);B: Diagnostic and treatment principle for allergic rhinitis and a recommended scheme(2005);C: Practice of internal medicine.

表4 鼻部症状评分亚组分析结果Tab.4 Result of subgroup analysis of total nasal symptoms score

2.4 敏感性分析

剔除了低质量文献[8]，结果为Z=7.83(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.22(1.16，1.28)，差异仍有统计学意义(P<0.05)。将固定效应模型改为随机效应模型，结果为Z=7.45(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.20(1.15，1.26)，差异仍有统计学意义(P<0.05)。再剔除非直接引用诊断治疗标准的文献[13,17,18]，结果为Z=6.27(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.19(1.13，1.26)，差异有统计学意义(P<0.05)。结果变化不大，证明本次Meta分析的结果较为可信。

2.5 发表偏倚评估

本次研究纳入13篇文献，对其发表偏倚的评估选用Stata 12.0软件中的Egger’s法，结果显示bias中t=4.61，P=0.001，95%CI：(1.44，4.08)，差异有统计学意义(P<0.05)。提示发表偏倚的存在。为了验证结果的可靠性，本研究组使用了剪补法对数据进行了进一步处理。在Stata软件中输入指令：metatrim logrr selogrr, eform funnel。在增加3个文献后，发表偏倚消失，结果P=0.001，RR(95%CI)：1.17(1.12，1.22)，差异有统计学意义(P<0.05)。而剪补法之前结果为P=0.000，RR(95%CI)：0.18(0.13，0.22)。效应量的变化稳定，差异有统计学意义(P<0.05)。可以认为本次研究结果的可信程度较高。详见图3。

图3 试验组与对照组治疗变应性鼻炎疗效比较的Meta分析——剪补法后的漏斗图Fig.3 Comparison between the observation group and thecontrol group in the treatment of allergic rhinitis: a Meta analysis—the funnel plot after the shear method

3 讨论

变应性鼻炎在世界范围内广泛发病，因此变应性鼻炎的治疗显得尤为重要，目前有很多治疗的手段和方法[19-22]，如氮卓斯汀、地氯雷他定、中药等，其中氮卓斯汀、地氯雷他定是较为常用的一种[23]，相关文献较多但文献质量不一。本研究为探讨氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定是否较氮卓斯汀鼻喷剂治疗变应性鼻炎有更好的疗效，笔者纳入了13篇相关文献，使用Meta分析以求获得更加可靠的结果。

结果显示，氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定比单一使用氮卓斯汀鼻喷剂治疗变应性鼻炎有更好的疗效。根据使用诊断和治疗标准的不同，笔者进行了亚组分析。结果显示使用2009年版《变应性鼻炎诊断和治疗指南》和2004年《变应性鼻炎的诊治原则和推荐方案》以及使用《实用内科学》诊断和治疗变性鼻炎的标准之间结果皆显示氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定优于氮卓斯汀鼻喷剂治疗变应性鼻炎。而根据有无鼻部症状评分进行的亚组分析，也显示氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定优于氮卓斯汀鼻喷剂治疗变应性鼻炎。为了进一步确定结果的可信程度，笔者针对纳入的文献又进行了敏感性分析，剔除低质量文献、将固定效应模型改为随机效应模型、剔除非直接引用诊断治疗标准的文献，结果变化不大，证明本次Meta分析的结果较为可信。

本次研究通过Pubmed制定的检索式仅检索到7篇外文文献，其中没有发现符合纳入排除标准的文献，其原因可能为研究氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗变应性鼻炎，需要相对庞大的病例数及数据，而国外的医疗环境多数情况下并不能提供足够的病例。也可能由于氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗变应性鼻炎的研究只是在近几年开始增多，从纳入的文献中可以看到，发表时间在2014～2017年之间，而国外的研究考虑到人口问题，可能仍处于病例收集阶段。既然没有纳入外文文献，纳入的文献为国内文献，所得结果也具有了相对的局限性。本次Meta分析的结果在国内适用，而国外是否符合此结果，尚需等待相关外文文献的发表，以佐证本结果的可信度。

另外，不可否认的是，国内文献质量参差不齐。但Meta分析作为一种客观的统计学方法，还是应该在收集尽可能全面的文献数据下得出相关结论。对于文献的质量问题，Meta分析可以通过文献的质量评价进行分析。同时笔者已经制定了较为严格的纳入排除标准，文献中数据稍有差异或者表述存在问题即予以排除。如在收集文献的过程中，笔者发现有部分文献对变应性鼻炎的诊断和治疗标准没有提及，因此进行了排除。流程图中已经提示排除了数篇不符合纳入排除标准的文献。关于对照组的确立，笔者发现氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗变应性鼻炎的相关文献中，对照组多为氮卓斯汀鼻喷剂。但对照组为地氯雷他定的研究也存在，因此笔者对这些文献也进行了纳入排除，结果符合要求的文献只有1篇[24]，不符合Meta分析的条件，予以了排除。因此为了证明氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗变应性鼻炎有更好的疗效，未来仍然需要更多的更准确的质量更高的文献的加入。

综上所述，氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定比单一使用氮卓斯汀鼻喷剂治疗变应性鼻炎有更好的治疗效果。

[1] Wallace D V, Dykewicz M S, Oppenheimer J, et al. Pharmacologic treatment of seasonal allergic rhinitis: synopsis of guidance from the 2017 joint task force on practice parameters.[J]. Ann Int Med, 2017, 167(12):876-881.

[2] Eifan A O, Orban N T, Jacobson M R, et al. Severe persistent allergic rhinitis: inflammation but no histologic features of structural upper airway remodeling.[J]. Am J Resp Crit Care Med, 2015, 192(12):1431-1439.

[3] Pacharra M, Kleinbeck S, Schäper M, et al. Does seasonal allergic rhinitis increase sensitivity to ammonia exposure?[J]. Int J Hyg Environ Health, 2017, 220(5):840-848.

[4] 罗杰，冷卫东．系统评价/Meta分析理论与实践[M]．北京：军事医学科学出版社，2013：81-82.

[5] Higgins J P T, Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5. 1. 0[EB/OL].(2018-02-27). http://handbook. cochrane. org/.

[6] 凌云, 杨春悦, 杨红梅. 氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗过敏性鼻炎65例的疗效评价[J]. 中国免疫学杂志, 2014, 30(6):828-830.

[7] 熊义豪, 刘琳. 氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗变应性鼻炎105例疗效观察[J]. 现代诊断与治疗, 2014, 25(19):4425-4426.

[8] 欧阳绍基, 姚榕威, 徐学江,等. 氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗过敏性鼻炎的随机对照研究[J]. 中国医学创新, 2015, 12(21):1-4.

[9] 王明婧. 盐酸氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗过敏性鼻炎40例[J]. 中国药业, 2015, 24(17):88-90.

[10] 张志明. 盐酸氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗过敏性鼻炎的临床疗效[J]. 中外医学研究, 2015, 13(17):149-150.

[11] 赵春雷. 盐酸氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗过敏性鼻炎的疗效分析[J]. 河南医学研究, 2015, 24(9):96-97.

[12] 葛佳博. 氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗过敏性鼻炎的效果分析[J]. 当代医学, 2016, 22(16):132-133.

[13] 韩梅. 氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗过敏性鼻炎的临床疗效[J]. 临床医学研究与实践, 2016, 1(27):49-50.

[14] 温俊生. 氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗过敏性鼻炎[J]. 中国城乡企业卫生, 2016, 30(12):90-91.

[15] 吴晓峰, 赵建红. 盐酸氮卓斯汀鼻喷剂与地氯雷他定联合治疗过敏性鼻炎的疗效观察[J]. 中国医院用药评价与分析, 2016, 16(11):1520-1522.

[16] 马德鸿, 倪雪慧. 氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗过敏性鼻炎的临床观察[J]. 世界临床医学, 2016, 10(6):98-101

[17] 冯淬阳. 过敏性鼻炎40例氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗的效果评价[J]. 医药前沿, 2017, 7(4):118-119.

[18] 陈健. 盐酸氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗过敏性鼻炎的疗效观察[J].临床医学研究与实践, 2017, 2(20):23-24.

[19] 赵延明, 张罗. 过敏性鼻炎的遗传学研究进展[J]. 首都医科大学学报, 2013, 34(6):808-813..

[20] 付艳乔, 李国义. 特异性免疫治疗与糖皮质激素对变异性鼻炎患者Th17和RORγt的影响[J]. 解放军医药杂志, 2016, 28(12):109-112.

[21] Klimek L, Demoly P, Price D. Effectiveness of allergic rhinitis treatments in real-life with a focus on MP-AzeFlu.[J]. Expert Rev Clin Pharmacol, 2016, 9(5):705-714.

[22] 冯江, 李艺梅, 韦明,等. 丙酸氟替卡松鼻喷剂联合电针治疗常年性变应性鼻炎效果观察[J]. 临床误诊误治, 2017, 30(11):101-105.

[23] Horak F, Zieglmayer U P, Zieglmayer R, et al. Azelastine nasal spray and desloratadine tablets in pollen-induced seasonal allergic rhinitis: a pharmacodynamic study of onset of action and efficacy.[J]. Curr Med Res Opin, 2006, 22(1):151-157.

[24] 饶兴旺, 陈琴娟, 陈晓云,等. 盐酸氮卓斯汀喷剂联合地氯雷他定对变应性鼻炎患者炎症因子、细胞功能和IgE水平的影响[J]. 中国生化药物杂志, 2016, 36(9):42-44.