非心脏手术老年患者术后谵妄及术后认知功能障碍相关危险因素研究

穆珊珊 吴 延 吴安石 刘 扬

(首都医科大学附属北京朝阳医院麻醉科，北京 100020)

非心脏手术老年人在手术后经常发生程度不一的中枢神经系统合并症，包括术后谵妄(postoperative delirium，POD)和术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)。根据美国精神病协会[1]的报道，POD的发生率高达51%，Moller 等[2]研究了1 218名60岁以上行非心脏手术患者，发现POCD的发生率术后1周为25.8%，术后3个月为9.9%。POD和POCD不仅延长手术患者住院时间，还会增加术后合并症发生率，增加家庭和社会经济负担，最终导致围术期病死率增加。

目前，POD和POCD的发病机制还不清楚，高龄是目前唯一确定的危险因素。其他影响因素还包括受教育程度、术前认知损伤、神经系统炎性反应、贫血、抗胆碱药物等，但是否还存在其他危险因素、目前知之甚少。为进一步探讨诱发术后谵妄和术后认知功能障碍的危险因素，本研究选择60岁以上行非心脏手术的老年患者，观察术后POD和POCD的发生率，同时研究性别、体质量指数(body mass index, BMI)、美国麻醉医师协会 (American Society of Anesthesiologists，ASA)分级、手术类型、术前合并症、疼痛等因素与POD和POCD相关性，为更好预防老年患者术后POD和POCD发生提供参考。

1 对象与方法

1.1 病例选择

本研究为前瞻性、观察性队列研究。研究方案经首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会(批件号：2013-科-157)批准，并且所有患者均签署了知情同意书。研究共纳入2015-2017年全身麻醉或椎管内麻醉下择期行非心脏手术(计划手术时间>2 h)的老年患者220例，患者年龄60～82岁，ASA Ⅰ～Ⅲ级，术前简易智力量表(Mini-Mental Stage Examination，MMSE)[2]得分≥23；受教育时间>6 年。排除标准包括：①既往患有严重脑血管疾病、脑代谢疾病，阿尔茨海默病、癫痫、帕金森病等神经精神系统疾病或心理疾病；②术前昏迷或既往有颅内手术或颅脑损伤病史；③严重的视力、听力、语言障碍或因其他原因与访视者无法交流者；④严重心、肺、肝、肾功能障碍；⑤急性失血性贫血；⑥长期服用镇静剂、抗抑郁药或酗酒；⑦术后发生严重合并症及送入重症监护病房患者；⑧拒绝或未能完成术前认知功能测验。

1.2 围术期管理

术前1 d对患者进行入组筛选，记录患者术前信息：性别、年龄、BMI、ASA分级、术前MMSE评分、受教育时间、既往病史、近期用药史、手术史、常规检查结果、术前诊断、视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS)等。

术中采用全身麻醉或椎管内麻醉。全身麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.03 mg/kg，舒芬太尼0.3 μg/kg，丙泊酚靶向输注(target-controlled infusion，TCI)效应室靶浓度2.5 μg/mL，罗库溴铵0.6 mg/kg。气管插管后行机械通气，调整呼吸参数，维持呼气末二氧化碳分压(pressure of carbon dioxide, PaCO2)35～45 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉维持：丙泊酚TCI 2.5～4.0 μg/mL, 瑞芬太尼0.15～0.3 μg·kg-1·min-1, 间断追加罗库溴铵10～20 mg/次。椎管内麻醉：取 L2-3或L3-4为穿刺点，行硬膜外间隙阻滞麻醉联合蛛网膜下腔麻醉，蛛网膜下腔麻醉用药为1%(质量分数)罗哌卡因12.5～15.0 mg，硬膜外置入导管以便间断推注罗哌卡因维持麻醉。术后镇痛泵遵从患者意愿配置。所有入选病例术前不使用阿托品，术中不使用吸入麻醉药。心率(heart rate，HR)或平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)低于基础值或高于基础值20%持续3 min，给以血管活性药物处理。术中血红蛋白(hemoglobin，Hb)≤70 g/L时，实施成分输血。全身麻醉患者手术结束后自主呼吸恢复，抬头有力，拔出气管导管，送入麻醉恢复室。所有患者全程监测心电图(electrocardiogram， ECG)、HR、血压(blood pressure, BP)、血氧饱和度(oxygen saturation, SpO2)、PaCO2。

术中记录信息包括手术类型、手术时间、麻醉方法、麻醉时间、术中失血量、液体出入量、血液制品输注、术中用药。术后信息包括术后镇痛泵(patient controlled analgesia, PCA)使用情况、术后第1天和第7天的VAS以及术后合并症。患者住院期间每天均进行随访。

1.3 诊断标准和认知评估

于手术前1 d及手术后第1、2、3、7天做谵妄评估记录。术后谵妄采用美国精神疾病诊断与统计手册第四版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Ⅳ，DSM-Ⅳ)[3]制定的标准，用意识混乱评估法(confusion assessment method，CAM)[4]评估术后POD发生率。CAM量表：①急性起病，病情波动；②注意力不集中；③思维紊乱不连贯；④意识水平改变。任何一天中①、②存在，加上③或④即诊断为POD。患者的精神状态信息还来自于病房护士的信息采集。

于手术前1 d及手术后第7天测量认知功能障碍神经心理测试量表，总共有12项测试纳入量表[5-8](表1)。测试前均使用贝克抑郁量表[9]排除抑郁状态患者。术后采用国际术后认知功能障碍研究协作组(International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction，ISPOCD)[2]推荐的诊断标准：入组患者手术前后测验差值除以对照组的标准差得出每个单项神经心理测试的Z值，如果有两项以及两项以上测试的Z值>1.96则可以对该患者得出POCD的诊断。

表1 POCD神经生理测试量表Tab.1 Neuropsychological tests for POCD

POCD：postoperative cognitive dysfunction.

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 POD和POCD的发生率及一般情况

本次研究共收入220例患者，其中符合任意一项排除标准的患者共25例，最终对完成随访的195例患者进行分析。术后7 d共有25名患者发生了POD，POD发生率为12.8%。术后第1、2、3、7天POD发生率如图1所示，其中术后第1天POD发生率最高，之后逐渐减少，术后第7天发生率为0，术后3 d内发生POD的患者占全部POD患者的100%。术后7 d有86名患者发生了POCD，POCD的发生率为44.1%。

POCD和非POCD组，POD组和非POD组比较，一般情况包括年龄、受教育时间、术前基础MMSE评分、术前合并症以及手术史差异均无统计学意义(P>0.05)。但POCD组与非POCD组比较，ASA分级差异具有统计学意义(P=0.020)。POD组与非POD组比较，性别、体质量指数 (body mass index，BMI)和ASA分级差异均有统计学意义(P=0.020，P=0.045，P=0.017)，详见表2。POCD和非POCD组比较，手术相关信息包括手术类型和术后第1天VAS差异有统计学意义(P=0.034，P=0.028)，POD组和非POD组比较，手术相关指标差异均无统计学意义(P>0.05,表3)。

图1 术后每天POD发生率Fig.1 Incidence of POD per day after surgeryPOD：postoperative delirium.

2.2 POCD和POD危险因素逐步Logistic回归分析

将是否出现POCD或POD作为因变量，将可能造成POCD或POD的因素(年龄、性别、BMI、ASA分级、教育程度、术前MMSE评分、合并症、手术史、手术类型、麻醉方式、麻醉时间、出血量、术后1 d疼痛VAS评分)作为自变量向后逐步引入Logistic回归模型，进行多因素Logistic回归分析。

ItemPOCD group(n=86)Non-POCD group(n=109)PPOD group(n=25)Non-POD group (n=170)PAge/a0.5040.088 60-6527(39.7)41(60.3)5(5.9)63(94.0) 66-7026(41.3)37(58.7)10(13.1)53(86.9) 71-7523(50)23(50.0)6(16.7)40(83.3) ≥7610(55.6)8(44.4)4(26.3)14(73.7) Male43(43.9)55(56.1)0.74718(18.4)80(81.6)0.020BMI/(kg·m-2)24.20±4.2025.09±3.580.14223.08±4.2124.88±4.150.045ASA0.0200.017 Ⅰ14(38.9)22(61.1)2(5.4)35(94.6) Ⅱ44(38.6)70(61.4)12(10.5)102(89.5) Ⅲ28(62.2)17(37.8)11(25)33(75.0)Years of education/a8.68±2.4210.07±3.040.1868.57±2.079.92±2.830.218Preoperative MMSE score24.53±1.7125.21±1.590.45325.11±1.8826.12±1.330.436Medical history Hypertension42(41.2)60(58.8)0.47012(11.8)90(88.2)0.673 Coronary disease16(53.3)14(46.7)0.3195(16.7)25(83.8)0.552 Diabetes22(56.4)17(43.6)0.1057(17.9)32(82.1)0.290 Cancer history20(41.7)28(58.3)0.7407(14.6)41(85.4)0.628 Surgery history40(39.2)62(60.8)0.19416(15.7)86(84.3)0.284

POCD:postoperative cognitive dysfunction;POD:postoperative delirium;BMI: body mass index;ASA: American Society of Anesthesiologists;MMSE:Mini-Mental Stage Examination.

ItemPOCD group(n=86)Non-POCD group(n=109)PPOD group(n=25)Non-POD group(n=170)PSurgery type0.0340.639 Orthopedic surgery70(49.0)73(67.0)20(14.0)123(86.0) Abdominal surgery10(40.0)15(60.0)3(12.0)22(88.0) Thoracic surgery6(22.2)21(77.8)2(7.4)25(92.6)Anesthesia0.1890.568 GA69(35.6)95(64.4)22(13.4)142(86.6) CSEA17(54.8)14(45.2)3(9.7)28(90.3)Anesthesia time/min227.70±86.63214.20±85.470.457222.90±42.82220.00±88.150.461VAS 1 st day after surgery4.34±0.783.89±1.140.0284.56±0.734.04±1.030.151 7th day after surgery2.57±1.122.55±1.210.9342.71±1.112.52±1.110.622Blood loss/mL331.10±546.50232.70±307.800.275541.40±883.30254.00±372.400.090Complications44(46.3)51(53.7)0.54416(16.8)79(83.2)0.102PCA79(43.9)101(56.1)1.00023(12.8)157(87.2)1.000Depression0(0.0) 0(0.0)1.0000(0.0) 0(0.0)1.000

POCD:postoperative cognitive dysfunction;POD:postoperative delirium;GA: general anesthesia;CSEA: combined spinal epidural anesthesia;VAS: visual analogue scale;PCA: patient controlled analgesia.

最终ASA分级(OR=2.605，95%CI：1.160～3.067)、术后1天疼痛VAS(OR=2.061，95%CI：1.024～2.549)为POCD危险因素。ASA分级越高、术后第1天VAS越高，发生POCD概率增加。另外，男性 (OR=6.087，95%CI：1.685～14.893)、BMI(OR=0.75，95%CI：0.601～0.939)、ASA分级(OR=4.548，95%CI：2.487～10.384)、糖尿病(OR=4.673，95%CI：1.209～8.674)为POD危险因素。男性、ASA分级越高、低BMI、合并血糖出现POD的概率越高(表4)。

表4 POCD和POD危险因素Logistic回归分析Tab.4 Binary Logistic regression analysis of POCD andPOD risk factors

POCD:postoperative cognitive dysfunction;POD:postoperative delirium;VAS: visual analogue scale;ASA: American Society of Anesthesiologists;BMI: body mass index.

2.3 POD和POCD相关性分析

在发生POD的25例患者中，20例同时发生了POCD，按POD患病与否分组后计算出POD组的POCD发生率为80%，高于非POD组为38.8%，差异有统计学意义(P=0.000)，POCD的发生与POD相关。两组POCD发生率如图2所示。

图2 POD组与非POD组POCD发生率Fig.2 Incidence of POCD in POD group andnon-POD group

**P<0.01;POD:postoperative delirium;POCD:postoperative cognitive dysfunction.

3 讨论

众所周知，老年人术后谵妄的危险大大增加，与此同时，老龄也是唯一明确的术后认知功能障碍的危险因素，因此本研究选择60岁以上行择期非心脏手术的老年患者为研究对象。在本研究结果中，从按年龄分级的术后认知功能障碍和术后谵妄发病率数字结果上看，年龄越大，二者的发病率显现升高趋势，但发生术后认知功能障碍和术后谵妄的年龄相关性研究中未显示出统计学意义,推测原因有以下两点：(1)本研究入组患者>60岁，该群体年龄跨度微小可能会造成术后认知功能障碍和术后谵妄发病率变化小。(2)本研究诊断术后认知功能障碍所用的神经心理量表较其他研究所用单纯的MMSE量表更复杂，部分高龄患者因无法完成术前量表评估，而未能入组，在一定程度上影响了本次研究的年龄分布，导致结果与既往研究不一致。

25例患者术后1～7 d，以CAM为依据达到诊断术后谵妄标准，总体发病率为12.8%。86例患者在术后7 d达到以神经心理量表为依据的术后认知功能障碍诊断标准，总体发病率为44.1%。

研究结果显示术后认知功能障碍组与非术后认知功能障碍组在手术类型上的差异有统计学意义(P=0.034)，骨科手术POCD的发生率为49%，明显高于腹部手术以及胸外科手术。骨科手术大部分为大中型手术，手术时间较长，麻醉药物用量相应增加，疼痛程度重，应激程度和炎性反应程度高于其他非心脏手术，尤其是手术过程中可能产生的脑内脂肪微栓子易造成脑部栓塞[10-12]。以上这些包括麻醉在内的综合因素可能导致骨科术后认知功能障碍发生率高于其他非心脏手术。然而手术方式在Logistic回归分析中并未被判定为危险因素，可能与本研究各手术种类入组人数不均衡以及样本数量不足有关。

本研究危险因素Logistic回归分析结果显示，ASA分级越高以及术后第1天VAS越高，患者发生术后认知功能障碍的发生率越大。ASA分级是麻醉医生基于患者术前的身体状况以及合并症的严重程度评定出的一个主观分级，是对患者进行手术的危险程度的综合评价。虽然ASA分级具有一定的主观性，麻醉医生的个人判断会影响分级结果，但是这种整体状况的评价不是分别检查各个疾病所能代替的。ASA分级高的患者通常指合并严重疾病如高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)等。尽管本研究未能发现合并症可以增加术后认知功能障碍的发病率，但ASA Ⅲ级患者术后认知功能障碍发生率显著增加。研究显示糖尿病和高血压容易并发心脑血管病变, 尤其是糖尿病存在代谢紊乱, 在手术、创伤、应激或低血压的情况下易对大脑造成损害[13]。另据报道[14], 有心肌梗死和卒中史的老年患者术后认知功能障碍发生率显著增加，可能是冠心病患者一般伴有脑血管和颈动脉斑块，使脑血管自动调节功能受损，血压下降时易造成脑血流量降低，脑灌注的不足导致脑神经细胞损伤所致[15]。术后第1天的VAS是术后疼痛的一个重要衡量指标，以往研究[9-13]证实，有效地减少术后疼痛可能对老年患者术后认知功能障碍起到一定预防作用，这与减少炎性和应激反应程度有关。

危险因素回归分析结果还显示，男性、ASA分级高、低BMI和糖尿病是术后谵妄发生的危险因素。一项关于非心脏手术患者发生术后谵妄的术前危险因素的系统回顾报道[16]，没有充分的证据支持男性与谵妄有关，但是该系统回顾共纳入了10项非心脏择期手术的研究，其样本具有较高的异质性(P<0.03)。与之不同，Williams-Russo等[17]和 Fisher等[18]的研究一致选择了择期行骨科矫形手术患者，发现男性是谵妄的显著预测性因素。该结论在后来的实验[19]中也得到了证实。Esther等[19]的研究还显示出男性患者中术后谵妄和ASA分级的关联度大于女性患者。本研究结果显示ASA分级高为术后谵妄的危险因素，这代表了术前整体健康情况差的患者术后更易发生术后谵妄，此结论与以往多个研究[20-21]结论一致。本研究中另外一个术后谵妄的危险因素是低BMI，以往的一项研究中Juliebo等[22]发现，BMI<20 kg/m2是髋关节修复手术术后谵妄的独立危险因素。苏仙等[23]也证实BMI偏瘦与术后谵妄风险增加有关，并指出BMI<20 kg/m2的患者术后谵妄发生的风险可增加至2倍以上。上文已经提到合并有糖尿病的患者在手术、创伤、应激或低血压的情况下大脑更易造成损害，Feinkohl 等[24]的研究结果也显示既往有糖尿病史的老年患者术后谵妄的发生率要明显高于未合并糖尿病的患者，与本研究结果一致。

本次研究中的25例术后谵妄患者中有20例发生了术后认知功能障碍，术后患有术后谵妄的患者可能更易发生术后认知功能障碍。因为注意力对于所有神经心理学测验的进行都非常重要，所以谵妄状态与术后认知功能障碍并不是截然分开的两种独立状态。在某些情况下，术后谵妄可能是术后认知功能障碍的重要危险因素，有研究[25-28]显示术后谵妄患者早期术后认知功能障碍发生率有所增加，与本研究结果相符合。

通常认可ASA分级高以及术后疼痛是术后神经合并症危险因素，与本研究结论相符，但麻醉医生通常认为肥胖、BMI过高的患者有更多的合并症、术中药物蓄积会更严重，因此发生各种术后合并症的概率会相应增加，包括术后谵妄。但是本次以及以往一些研究证明了相反的结论，这对麻醉医生今后的临床工作有重要的指导意义。同样，以往临床工作中对性别对术后谵妄的影响方面没有太多关注，本研究也揭示了其相关性，这样在今后的工作中对于术后谵妄的预防就有了更明确的关注方向以及防治重点。

总之，对于行择期非心脏手术的老年患者，ASA分级高、患者术后第1天VAS高是术后认知功能障碍发生的危险因素；男性、ASA分级高、低BMI和合并糖尿病是术后谵妄发生的危险因素；发生术后谵妄的患者更容易发生术后认知功能障碍。

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