抗LGI1抗体相关边缘性脑炎17例临床分析

葛晓燕 杨洪娜 贾国勇 王翠兰○☆

201 0 年 IRANI等[1-2]首次发现抗 LGI1抗体相关边缘性脑炎，该病约占自身免疫性脑炎的30%左右[3]。临床表现多样，其中面-臂肌张力障碍（faciobrachial dystonic seizure，FBDS）是抗 LGI1 抗体相关边缘性脑炎的特异性症状，表现为单侧手臂及面部乃至下肢的频繁、短暂的肌张力障碍样不自主动作，其发作时间短暂，一般仅数秒，发作频繁者可达每日数十次，可伴有双侧肌张力障碍样发作、意识改变等。研究显示约50%的患者表现为上述症状[4-7]。自2016年1月以来，山东大学齐鲁医院确诊了17例LGI1抗体相关边缘性脑炎，本研究详细描述了该病的病程，以期提高对该病的认识，尽早诊断、及时治疗以改善预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2016年1月至2017年6月在山东大学齐鲁医院住院的脑炎待查患者。入组标准符合2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的诊断要点[8]：①急性或亚急性起病，进行性加重；②临床符合边缘性脑炎，或者表现为FBDS；③脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症；④头颅MRI：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常；⑤脑电图异常；⑥血清和（或）脑脊液抗LGI抗体阳性。排除标准：排除甲状腺功能、肝肾功等异常引起的相关疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 实验室检查 对纳入患者的血清和脑脊液送至北京协和医院或济南金域医学检验中心进行抗神经元抗体检测，包括NMDA-R-Ab、CASPR2-Ab、AMPA1-R-Ab、AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab、GABAb-R-Ab。共确诊17例。

1.2.2 一般资料收集 回顾性分析17例抗LGI1抗体相关边缘性脑炎患者的临床及辅助检查特点，不同治疗方案的预后（见表1）。

2 结果

2.1 临床特点 见表1，男13例，女 4例，年龄37～69岁，中位年龄61岁。发病到就诊时间0～34周，中位就诊时间1周。

14例表现为边缘系统症状，3例仅表现为FBDS。边缘系统症状主要表现为癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。最常见的首发症状是FBDS（5例，29.4%），局灶性癫痫（5例，29.4%），强直-阵挛发作 （1例，5.9%）， 记忆障碍（4例，23.5%），头痛（1例，5.9%），头晕（1例，5.9%）。 从发病到病情最严重中位时间2.5周，在病情最严重时，13例（76%）mRS评分≥3分。

17例患者均有一种或多种形式的癫痫发作，表现为FBDS或部分性发作或/和强直-阵挛发作。3例患者仅有FBDS无认知功能损害。FBDS 11例，持续时间多小于20 s，发生中位频率60次/d。部分性发作10例，持续时间较FBDS长。全身强直-阵挛性发作8例（47%），绝大部分患者仅有1次或2次全身强直-阵挛发作，后者的出现多引起患者及医生的重视，提高就诊率及确诊率。

表1 患者一般资料（n=17）

2.2 辅助检查 见表1，17例患者均行腰穿检查，脑脊液压力在 80～220 mmH2O,中位数为 170 mmH2O。蛋白范围在 0.14～0.88 g/L,中位数为0.36 g/L,8例（47%）蛋白轻度升高,余正常。细胞数（0～5）×106个/L，中位数 2×106个/L。

15例患者行颅脑MRI检查，9例正常，2例伴有急性脑梗死，1例为左侧尾状核头部高信号，考虑癫痫发作后信号改变。3例（20%）患者有双侧颞叶、海马损伤。其中1例首次颅脑MRI示单侧海马病变，后累及双侧，1例除海马外，也累及岛叶。从发病到行第2次颅脑MRI的中位时间是6周（2.5～51周）。2例患者行 3次颅脑 MRI，其中 1例首次及第2次颅脑MRI均有海马病变，发病6.5周时行第3次颅脑MRI示未见明显异常。9例行2次及以上颅脑MRI检查。

(3)施工期间对岩溶发育情况的动态调查；岩溶地基可变因素较多，采取信息化施工，动态设计处理，同时加强施工阶段的工程地质工作，以确保施工进度及工程安全。

11例行视频脑电图，8例行普通脑电图，4例行普通+视频脑电图，2例未行脑电图检查。7例(47%)有癫痫波（尖波、尖慢复合波）。1例FBDS发作继发部分性发作，脑电图可见大量低中高波幅慢波。

17例患者均行血清LGI1抗体检测，16例阳性，1例阴性（脑脊液检测阳性），阳性率94%，16例患者行 脑脊液LGI1抗体检测，14例阳性，阳性率88%。

2.3 治疗 确诊后所有患者均给予免疫治疗，发病到开始免疫治疗的中位时间是6周（2～57周），17例患者均给予激素治疗 (静脉甲强龙冲击+口服n=14，口服n=3），其中14例联合应用免疫球蛋白，3例患者仅给予激素治疗。所有患者一线治疗均有效，开始给予免疫治疗到症状开始改善的中位时间是 3.5 d（1 d～14 d），41%的患者癫痫发作频率下降或59%的患者癫痫发作频率下降同时伴有认知功能提高标志着症状改善。

3例仅给予抗癫痫药物癫痫发作频率已下降（表现为FBDS的患者），2例患者给予免疫治疗合并抗癫痫药物后癫痫发作频率下降不明显，更换抗癫痫药物后发作频率明显下降。3例患者确诊前已给予免疫治疗，1例患者因仅表现为FBDS发作，单用抗癫痫药物无效4.5周后开始免疫治疗，1例患者确诊4周后开始免疫治疗。

2.4 预后 随访超过1年的患者12例，中位随访时间是16.6个月 （13.2～31.7个月）。在最后的半年里，92%预后好（mRS评分：0～2分）。 1例（1%）由于复发恢复差，mRS评分4分。

随访的12例患者，从症状开始改善到最大程度的恢复中位时间是13.3周（2～40.4周），癫痫发作恢复早。最终随访结果，5例（42%）患者仍应用抗癫痫药物，2例（17%）患者仍有癫痫发作，（其中1例自行停用口服强的松、抗癫痫药物2个月后出现癫痫发作）。据患方叙述，残余症状主要表现为记忆缺失（患者缺少诊疗记忆）、淡漠、看电视易打盹。患者从出现症状到最大程度的改善中位时间是 22.5周（5～78周）。

3 讨论

抗LGI1抗体相关边缘性脑炎以往认为抗电压门控钾离子通道（voltage-gated potassium channels,VGKC）抗体现已证实是针对VGKC两种相关蛋白，LGI1与CASPR2的自身抗体。LGI1主要表达于海马和颞叶皮层，为突触前膜分泌的糖蛋白，通过控制突触前的钾通道及突触后的氨基羟甲基恶唑丙酸受体AMPAR进而影响突触的传递[9]。敲除LGI蛋白基因可引起常染色体显性遗传性颞叶癫痫[10-11]。

本研究报道了17例抗LGI1抗体相关边缘性脑炎患者，仔细观察患者的临床病程和癫痫发作，研究发现免疫治疗对癫痫发作效果好，长期的随访提示免疫治疗对认知功能的改善也较敏感。最近两项独立研究发现，90%的不伴发肿瘤的抗LGI1抗体相关边缘性脑炎患者有HLA-DR7表达[12-13]，上述均支持抗LGI抗体相关边缘性脑炎符合自身免疫假说。

有效识别癫痫发作有助于该病的早期诊断。文献报道约 47%的患者表现为FBDS，40%～71%的患者表现为其他症状[14-15]。识别这种持续时间比较短的癫痫发作可能比较困难，因为脑电图一般无癫痫波，既往也有报道[5]。本研究约65%的患者表现为FBDS，其中5例为首发症状，59%的患者表现为部分性发作，其中5例为首发症状。5例患者视频脑电记录到FBDS发作，1例FBDS继发部分性发作，但均未记录到癫痫波，FBDS和部分性发作时不易被接诊医师识别。因此对于反复发作的，如“触电感”、“口角抽动、肢体阵挛”等均应给予特别关注。强直-阵挛发作易被识别，但常发生在疾病的中后期。

95%的患者有认知功能障碍[16]。认知功能障碍主要表现为急性或亚急性起病的记忆和定向障碍。记忆障碍主要为近记忆力障碍[17]，本研究14例（82%）有认知功能障碍，10例（59%）表现为近记忆障碍,5例（29%）有空间定向障碍。10例患者癫痫发作早于认知功能障碍，与往报道相符[7]。MALTER等[18]认为，给予免疫治疗前认知障碍的水平与疾病进程有关，免疫治疗后认知障碍的恢复较癫痫恢复慢。

15例行颅脑MRI检查，3例示双颞叶内侧（海马、钩回区）高信号，其中2例未复查颅脑MRI，1例发病时行颅脑MRI即显示双侧海马区T2、FLAIR高信号，免疫治疗后随访中发现高信号消失。20%的患者示海马病变，较既往报道低[14]，颅脑MRI能直观显示病变部位，对明确诊断及判断患者疗效均有重要意义，应尽早行此检查。

脑脊液检查结果无明显异常。肿瘤筛查0-11%有阳性发现[1,14,18]。本研究结果和既往报道相符，影像学无阳性发现，需进一步随访观察。

17例患者治疗有效，其中14例给予抗癫痫药物，3例仅给予抗癫痫药物癫痫发作频率已下降（表现为FBDS的患者），后联合激素或（和）丙球后癫痫发作得到控制。2例患者给予免疫治疗合并抗癫痫药物后癫痫发作频率下降不明显，改用抗癫痫药物后症状缓解。提示不同患者对抗癫痫药物敏感性不同，患者癫痫发作，特别是FBDS合并其他类型癫痫，在免疫治疗的同时，联合应用抗癫痫药物对患者有益。

文献[2,15,18]报道抗LGI1抗体复发率为0～18%。本研究随访发现，4例患者复发，复发率为33%，与抗NMDAR抗体脑炎[19-20]和抗AMBAP脑炎[21]的报道相符。1例患者随访13月，激素减量时癫痫发作复发，受凉发热后癫痫发作较前频繁，并出现幻觉等症状，该患者复发后再次给予激素冲击并加用硫唑嘌呤，随访结束偶有睡眠肢体抖动。提示免疫治疗应持续时间长，缓慢减量，复发后再次给予免疫治疗仍有效。

文献报道[7]抗LGI1抗体相关边缘性脑炎的年发病率为0.83/百万，临床表现符合边缘性脑炎：精神行为异常、癫痫发作和近记忆障碍，可合并低钠血症等，神经影像学常提示颞叶内侧受累。正确识别早发癫痫发作有助于临床诊断，血清和/或脑脊液LGI1抗体阳性为确诊主要依据。该病免疫治疗有效，总体预后良好，部分患者有遗留近记忆力障碍可能，本研究提示该病复发率较高，长期随访有临床意义。

[1]IRANI SR,ALEXANDER S,WATERS P,et al.Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich,glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis,Morvan's syndrome and acquired neuromyotonia[J].Brain ：a journal of neurology,2010,133(9)：2734-2748.

[2]LAI M,HUIJBERS MG,LANCASTER E,et al.Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels：a case series[J].The Lancet Neurology,2010,9(8)：776-785.

[3]LANCASTER E,MARTINEZ-HERNANDEZ E,DALMAU J.Encephalitis and antibodies to synaptic and neuronal cell surface proteins[J].Neurology,2011,77(2)：179-189.

[4]IRANI SR,MICHELL AW,LANG B,et al.Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis[J].Annals of neurology,2011,69(5)：892-900.

[5]ANDRADE DM,TAI P,DALMAU J,WENNBERG R.Tonic seizures：a diagnostic clue of anti-LGI1 encephalitis?[J].Neurology,2011,76(15)：1355-1357.

[6]ISMAIL FS,POPKIROV S,WELLMER J,GRONHEIT W.Faciobrachio-crural dystonic seizures in LGI1 limbic encephalitis：A treatable cause of falls[J].Neurology(R)neuroimmunology&neuroinflammation,2015,2(5)：e146.

[7]VAN SONDEREN A,THIJS RD,COENDERS EC,et al.Anti-LGI1 encephalitis：Clinical syndrome and long-term follow-up[J].Neurology,2016,87(14)：1449-1456.

[8]中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[J].中华神经科杂志,2017,50(2)：91-98.

[9]HOFTBERGER R.Neuroimmunology：an expanding frontier in autoimmunity[J].Frontiers in immunology,2015,6：206.

[10]KALACHIKOV S,EVGRAFOV O,ROSS B,et al.Mutations in LGI1 cause autosomal-dominant partial epilepsy with auditory features[J].Nature genetics,2002,30(3)：335-341.

[11]MORANTE-REDOLAT JM,GOROSTIDI-PAGOLA A,PIQUER-SIREROL S,et al.Mutations in the LGI1/Epitempin gene on 10q24 cause autosomal dominant lateral temporal epilepsy[J].Human molecular genetics,2002,11(9)：1119-1128.

[12]VAN SONDEREN A,ROELEN D L,STOOP JA,et al.Anti-LGI1 encephalitis is strongly associated with HLA-DR7 and HLA-DRB4[J].Annals of neurology,2017,81(2)：193-198.

[13]KIM TJ,LEE ST,MOON J,et al.Anti-LGI1 encephalitis is associated with unique HLA subtypes[J].Annals of neurology,2017,81(2)：183-192.

[14]SHIN YW,LEE ST,SHIN JW,et al.VGKC-complex/LGI1-antibody encephalitis：clinical manifestations and response to immunotherapy[J].Journal of neuroimmunology,2013,265(1-2)：75-81.

[15]IRANI SR,GELFAND JM,BETTCHER BM,SINGHAL NS,GESCHWIND M D.Effect of rituximab in patients with leucine-rich,glioma-inactivated 1 antibody-associated encephalopathy[J].JAMA neurology,2014,71(7)：896-900.

[16]ARINO H,ARMANGUE T,PETIT-PEDROL M,et al.Anti-LGI1-associated cognitive impairment：Presentation and longterm outcome[J].Neurology,2016,87(8)：759-765.

[17]VAN SONDEREN A,SCHREURS M W,WIRTZ P W,SILLEVIS SMITT P A,TITULAER M J.From VGKC to LGI1 and Caspr2 encephalitis：The evolution of a disease entity over time[J].Autoimmunity reviews,2016,15(10)：970-974.

[18]MALTER MP,FRISCH C,SCHOENE-BAKE JC,et al.Outcome of limbic encephalitis with VGKC-complex antibodies：relation to antigenic specificity[J].Journal of neurology,2014,261(9)：1695-1705.

[19]GABILONDO I,SAIZ A,GALAN L,et al.Analysis of relapses in anti-NMDAR encephalitis[J].Neurology,2011,77(10)：996-999.

[20]TITULAER MJ,MCCRACKEN L,GABILONDO I,et al.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis：an observational cohort study[J].The Lancet Neurology,2013,12(2)：157-165.

[21]HOFTBERGER R,VAN SONDEREN A,LEYPOLDT F,et al.Encephalitis and AMPA receptor antibodies：Novel findings in a case series of 22 patients[J].Neurology,2015,84(24)：2403-2412.