氨甲环酸在髋膝关节置换中的应用研究进展

王尉霖 张健

摘 要：氨甲环酸因能有效减少出血量，降低输血率，其在髋膝关节置换中的应用较为广泛，应用方式也较多样化，包括局部给药，静脉与局部联合给药，口服给药等。近年来，局部、联合给药的方式逐渐成为研究热点，而关于口服氨甲环酸的相关研究还较少，笔者对氨甲环酸尤其是当前口服形式的应用研究进行总结和分析，并作一综述。

关键词：人工关节置换术；氨甲环酸；口服；出血；输血

中图分类号：R687.4 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.07.014

文章編号：1006-1959（2018）07-0039-04

Progress in the Study of Hip and Knee Replacement in Tranexamic Acid

WANG Wei-lin，ZHANG Jian

（Department of Orthopaedics，First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400042，China）

Abstract：Tranexamic acid is effective in reducing blood loss and blood transfusion rate.It is widely used in hip and knee joint replacements and has a variety of application methods，including local administration，combined intravenous and local administration， oral administration，etc.In recent years，the topical and co-administration methods have gradually become a research hotspot，and there are few related studies on oral tranexamic acid.The author summarizes and analyzes the application research of tranexamic acid， especially the current oral forms，and makes a review.

Key words：Artificial joint replacement；Tranexamic acid；Oral；Bleeding；Blood transfusion

骨关节炎、股骨头缺血性坏死、髋关节发育不良等关节外科常见疾病的终末期表现为疼痛畸形和功能障碍，患者致残率较高，生活质量受到严重影响，多需行人工关节置换手术治疗，包括人工膝关节置换（total knee arthroplasty，TKA）和人工髋关节置换（total hip arthroplasty，THA）。随着假体设计的更新以及手术方式的改进，人工关节置换术在临床的应用愈加广泛。据统计，2015年在中国开展的人工关节置换手术近40万台次，并且每年以25%～30%的速度继续增长[1]。尽管人工关节置换术相对较成熟，但有学者曾报道单侧TKA术后显性失血量可高达1200～1900 ml[2]，TKA术后患者输血率约11%～21%，THA患者输血率约16%～37%。而输血有发生过敏反应、感染病毒性肝炎等传染病的风险[3]，过多的输血也会造成较大的经济负担，延缓术后康复。目前，大多数关节外科医生会在围手术期进行全面化、系统化的血液管理方式来促进患者快速康复[4]，其中氨甲环酸的应用仍然是必不可少的重要环节之一。近年来，关节内局部应用、局部与静脉联合应用氨甲环酸的方式逐渐成为研究热点，而关于口服氨甲环酸的研究还较少，其有效性和安全性尚未明确。故本文就氨甲环酸在髋膝关节置换中的应用研究进展作一综述，并重点探讨和总结口服氨甲环酸的有效性和安全性。

1氨甲环酸的作用机制与用药途径

氨甲环酸是一种人工合成的具有抗纤维蛋白溶解的赖氨酸衍生物，它通过竞争性抑制纤溶酶原的赖氨酸结合位点，阻断纤维蛋白溶解，终止纤溶过程从而实现止血的作用，同时还能促进纤维蛋白凝块胶原形成，以增强血凝块的稳定性及强度，减少局部出血。对于关节外科，氨甲环酸因能有效减少出血量，降低输血率，且不增加术后并发症风险而被熟知和运用。目前氨甲环酸的用药途径较多，早期常用的是静脉滴注，随着快速康复的实施推行，对氨甲环酸的不同用法的研究提出更高更细致的要求。

2氨甲环酸常见用药途径的研究热点

2.1局部给药 局部给药是指采用对创面局部灌洗或关节腔内注射氨甲环酸的方式。其优势是能够在出血点、手术创面提供最大药物浓度，而仅有少量的全身吸收[5]。研究表明[6]在关节腔内注射1.5 g氨甲环酸80 min后测得其血药浓度仅为4.5 mg/L。Aggarwal[7]等对70例行双侧膝关节置换的患者进行了前瞻性研究，指出局部比静脉在减少出血量上更加有效。而由DiBlasi等[8] 研究发现，髋膝关节置换中局部与静脉使用氨甲环酸对于减少失血量，降低输血率都是有效的，但局部用法在防止血红白蛋下降方面更加有效，并认为这种增加的效应伴随而来的是更高的花费。虽然局部给药的方式目前应用较广泛，尤其对于膝关节置换手术，但同样存在一些缺点比如污染的针头可能增加假体周围感染的风险，甚至导致严重的脓毒症[9]。

2.2局部联合静脉给药 在2015年发表的髋膝关节置换血液管理中氨甲环酸使用方法的专家共识，其中推荐局部和静脉联合应用[10]，这不仅为众多关节外科医师提供了参考，同时也间接反映了氨甲环酸在关节置换中占据着重要的地位，其在减少出血量，降低输血率，促进患者康复等方面的作用是不可否认的。Wu等[11]对于联合和单独静脉使用氨甲环酸的有效性、安全性做了深入研究，他们的实验对象为髋关节置换术后翻修的患者，结果观察到联合组平均出血量、引流量、血红蛋白下降的最大值均比单独静脉组要低，同时输血量也减少，这些结果经过统计学分析具有显著性差异，指出联合应用氨甲环酸可以更加有效减少出血。而最近有人进行了关于联合用药新的研究并得出相反的结论，Song等[12]对200例在导航辅助系统下行TKA的患者做了随机对照试验，结果显示使用氨甲环酸也不会给患者功能康复带来较多优势。

3口服氨甲环酸在髋膝关节置换中的应用研究

早在2013年就有学者认为对于膝关节置换术，口服氨甲环酸是一种方便管理、安全同时也能有效减少术后出血，降低输血率的方式[13]。最近Lee等[14]对初次膝关节置换中口服氨甲环酸的疗效做了相关研究，结果发现口服组的血红蛋白下降值、术后引流量、总失血量都少于对照组，并且组间差值具有统计学意义，在输血率以及血栓事件并发症上两者并无明显差别。Yuan[15]等在膝关节置换中采用不同的三种给药方式进行了前瞻性研究，表明通过不同方式使用氨甲环酸均能有效减少膝关节置换中的出血量，降低输血率，而口服氨甲环酸的花费是静脉、局部使用中最少的，因此认为口服是一种安全有效、费用低廉的给药方式。

对于初次髋关节置换，氨甲环酸口服形式的有效性研究最早是由Lee等[16]在2016年报道的，他们将患者随机分为两组，试验组在麻醉前2 h口服1 g氨甲环酸，在术后的6 h、12 h分别再给予1次，而对照组则不给于氨甲环酸。结果说明口服形式在减少术后出血和减少血红蛋白下降方面是有效安全的。另外，结果显示两组的术后引流量比其他研究报道的普遍要低，研究者分析造成这一结果的主要原因是使用了短时间的低压切口引流，说明不同的负压技术会对试验结果造成一定的误差。而最近Luo等[17]对比研究了在初次髋关节置换中氨甲环酸三种不同方式的有效性，表明口服氨甲环酸的疗效不低于其他另外给药形式，但是相对于静脉和局部，口服方式却有着更少的花费，故从成本效益和管理方式上讲，口服是更具优势的方式。

4口服氨甲环酸在关节置换中的剂量、应用时机和频次

口服氨甲环酸在形式上更加简便，利于实施和管理，而且在减少失血量、降低输血率等方面和其他方式是具有可比性的，但口服用药最合适的剂量、应用时间和频次目前尚无统一标准。

4.1剂量 根据近期一些随机对照研究中的数据显示，所采用口服方式的试验对象药物剂量可以是固定的，如所有患者均口服1000 mg或1950 mg的氨甲环酸，也可以按10 mg/kg的标准个体化给药。Chen等[18]研究过静脉给予固定剂量的方式，认为固定剂量也可以有效减少出血。但针对口服的最佳剂量，仍需要更多高质量的随机试验来确定。

4.2应用时机 由于药物的药代动力学决定了其使用的剂量和时间，研究表明氨甲环酸的生物利用率为34%，其在体内约8 h后完全被清除。静脉注射10 mg/kg的氨甲环酸，其血药浓度在1 h内迅速到达顶峰，并且能以止血效果的低水平血药浓度维持至少3 h[19]。根据这一特性，大多给药时间会选择在麻醉诱导时或切皮前，其目的是为了在手术进行到主要步骤时能发挥氨甲环酸最大的止血效应，以减少术中出血。同理，对于口服方式而言，当摄入10～15 mg/kg剂量的氨甲环酸，在2 h左右具有最大的抗纤溶效应。故理论上在术前2 h给药最有效，这是目前学者们首选的方式，但未来还需要更多对照研究来进一步证实。

4.3频次 由于氨甲环酸的半衰期相对较短，故多次重复给药理论上有利于血药浓度的稳定，保证药效的持续性。而口服给药需要经过胃肠道吸收，但麻醉和手术应激导致短时间内胃肠功能受到影响，加上术后恶心呕吐等因素，可能均会延缓药物的吸收，使其药效大大减弱。最近Perreault等[20]对膝关节置换中口服氨甲环酸做了大样本的回顾性队列研究，结果发现单次剂量组血红蛋白下降值为3.5 g/dl，输血率为9.6%，两次剂量组血红蛋白下降值3.4 g/dl，输血率为7.0%，以上两组分别与空白对照组的4.2 g/dl，15.4%相比，组间经过统计学分析具有统计学意义，而单次剂量组与两次剂量组相比其差异并无统计学意义。故认为口服氨甲环酸在减少出血量，降低输血率等方面是有效的，但两次剂量的用法并不一定比单次剂量更有优势。

5口服氨甲环酸的安全性

迄今为止，口服氨甲环酸产生的不良反应较少见，曾经报道过的有过敏反应，胃肠功能紊乱，视觉受损等[21]。目前已经有不少随机对照研究认为口服氨甲环酸与其他途径在血栓等并发症风险上没有显著差异，其使用是较为安全的。

6合并血栓的患者使用氨甲环酸的安全性

氨甲环酸作为一种抗纤溶药物，有研究发现其不会抑制血管壁上的纤维蛋白活性，但是它是否会对损伤的内皮细胞产生影响目前尚不清楚。虽然其半衰期相对较短，但理论上仍可能增加血液中局部纤维蛋白的含量，造成深静脉血栓形成和肺栓塞等并发症。多数学者在研究氨甲环酸就关节置换术后降低输血率，减少出血量等方面有效的同时，通常也会研究其对术后并发症有无直接或间接影响，比如下肢深静脉血栓形成、肺栓塞、心脑血管意外等，充分评估其安全性。但在很多随机对照试验中选取的几乎是相对健康的患者，往往将已经合并血栓的患者排除，这可能会对试验结果造成偏倚。最近Sabbag等[22]回顾了1620例行关节置换手术前就合并有静脉血栓栓塞的患者（THAs=612，TKAs=1008），表明静脉使用氨甲环酸对合并有静脉血栓栓塞的患者是安全的。另外Jansen等[23]也通过研究认为局部、口服与静脉联合使用氨甲环酸对合并下肢深静脉血栓史的患者是安全的，并不增加血栓的风险。

7总结

氨甲环酸能有效减少出血量，降低输血率，并且不增加血栓等并发症风险，其在人工髋膝关节置换中的应用愈加广泛。数年来学者们对氨甲环酸进行了各种不同给药途径的有效性和安全性研究，由最早的静脉用药、局部注射，到局部與静脉联合应用，再到如今有着花费小、安全、易于管理优势的口服给药方式，对其越来越深入的研究不仅反映了氨甲环酸在关节置换围手术期血液管理中重要的地位，同时也是当前快速康复趋势下的研究热点。未来仍需要更多大样本、多中心的高质量随机对照研究来支持口服氨甲环酸的有效性和安全性，建立全面化、个体化的运用标准，帮助患者实现快速康复。

參考文献：

[1]戴尅戎，李慧武，严孟宁.我国人工关节加速发展的二十年[J].中华关节外科杂志（电子版），2015，9（6）：1-4.

[2]Kalairajah Y，Simpson D，Cossey AJ，et al.Blood loss after total knee replacement：effects of computer-assisted surgery[J].J Bone Joint Surg Br，2005，87（11）：1480-1482.

[3]Shander A，Javidroozi M，Naqvi S，et al.An update on mortality and morbidity in patients with very low postoperative hemoglobin levels who decline blood transfusion（CME）[J].Transfusion，2014，54（10 Pt 2）：2688-2695.

[4]周宗科，翁习生，曲铁兵，等.中国髋、膝关节置换术加速康复——围术期管理策略专家共识[J].中华骨与关节外科杂志，2016，9（1）：10-15.

[5]Ishida K，Tsumura N，Kitagawa A，et al.Intra-articular injection of tranexamic acid reduces not only blood loss but also knee joint swelling after total knee arthroplasty[J].International Orthopaedics，2011，35（11）：1639-1645.

[6]Wong J，Abrishami A，El BH，et al.Topical application of tranexamic acid reduces postoperative blood loss in total knee arthroplasty：a randomized，controlled trial[J].J Bone Joint Surg Am，2010，92（15）：2503-2513.

[7]Aggarwal AK，Singh N，Sudesh P.Topical vs Intravenous Tranexamic Acid in Reducing Blood Loss After Bilateral Total Knee Arthroplasty：A Prospective Study[J].Journal of Arthroplasty，2016，31（7）：1442-1448.

[8]Diblasi JF，Smith RP，Garavaglia J，et al.Comparing Cost，Efficacy， and Safety of Intravenous and Topical Tranexamic Acid in Total Hip and Knee Arthroplasty[J].American Journal of Orthopedics，2016，45（7）：E439-E443.

[9]Klak M，Anakkala N，Wang W，et al.Tranexamic acid，an inhibitor of plasminogen activation，aggravates staphylococcal septic arthritis and sepsis[J].Scandinavian Journal of Infectious Diseases，2010，42（5）：351-358.

[10]岳辰，周宗科，裴福兴，等.中国髋、膝关节置换术围术期抗纤溶药序贯抗凝血药应用方案的专家共识[J].中华骨与关节外科杂志，2015，8（4）：281-285.

[11]Wu YG，Zeng Y，Yang TM，et al.The Efficacy and Safety of Combination of Intravenous and Topical Tranexamic Acid in Revision Hip Arthroplasty：A Randomized，Controlled Trial[J].Journal of Arthroplasty，2016，31（11）：2548-2553.

[12]Song EK，Seon JK，Prakash J，et al.Combined Administration of IV and Topical Tranexamic Acid is Not Superior to Either Individually in Primary Navigated TKA[J].Journal of Arthroplasty，2016，32（1）：37-42.

[13]Alipour M，Tabari M，Keramati M，et al.Effectiveness of oral Tranexamic acid administration on blood loss after knee artroplasty：a randomized clinical trial[J].Transfusion&Apheresis; Science Official Journal of the World Apheresis Association Official Journal of the European Society for Haemapheresis，2013，49（3）：574-577.

[14]Lee QJ，Ching WY，Wong YC.Blood Sparing Efficacy of Oral Tranexamic Acid in Primary Total Knee Arthroplasty：A Randomized Controlled Trial[J].Knee Surgery&Related; Research，2017，29（1）：57-62.

[15]Yuan X，Li B，Wang Q，et al.Comparison of 3 Routes of Administration of Tranexamic Acid on Primary Unilateral Total Knee Arthroplasty：A Prospective，Randomized，Controlled Study[J].Journal of Arthroplasty，2017，32（9）：2738-2743.

[16]Lee QJ，Chang WYE，Wong YC.Blood-Sparing Efficacy of Oral Tranexamic Acid in Primary Total Hip Arthroplasty[J].Journal of Arthroplasty，2017，32（1）：139-142.

[17]Luo ZY，Wang HY，Wang D，et al.Oral vs Intravenous vs Topical Tranexamic Acid in Primary Hip Arthroplasty：A Prospective，Randomized，Double-Blind，Controlled Study[J].Journal of Arthroplasty，2018，33（3）：786-793.

[18]Chen X，Cao X，Yang C，et al.Effectiveness and Safety of Fixed-Dose Tranexamic Acid in Simultaneous Bilateral Total Knee Arthroplasty：A Randomized Double-Blind Controlled Trial[J].Journal of Arthroplasty，2016，31（11）：2471-2475.

[19]Kaku Y，Ito T，Kudo K，et al.Generalized fixed drug eruption induced by tranexamic acid[J].European Journal of Dermatology，2014，24（3）：408-409.

[20]Perreault RE，Fournier CA，Mattingly DA，et al.Oral Tranexamic Acid Reduces Transfusions in Total Knee Arthroplasty[J].Journal of Arthroplasty，2017，32（10）：2990-2994.

[21]Kaku Y，Ito T，Kudo K，et al.Generalized fixed drug eruption induced by tranexamic acid[J].European Journal of Dermatology，2014，24（3）：408-409.

[22]Sabbag OD，Abdel MP，Amundson AW，et al.Tranexamic Acid Was Safe in Arthroplasty Patients With a History of Venous Thromboembolism：A Matched Outcome Study[J].Journal of Arthroplasty，2017，32（9S）：S246-S250.

[23]Jansen JA，Jrc L，Bam S.Combined intravenous，topical and oral tranexamic acid administration in total knee replacement：Evaluation of safety in patients with previous thromboembolism and effect on hemoglobin level and transfusion rate[J].Knee，2017，24（5）：1206-1212.

收稿日期：2017-12-18；修回日期：2018-1-22

編辑/杨倩