球内注射雷珠单抗联合视网膜光凝治疗视网膜静脉阻塞黄斑水肿

刘新颜，李 力，孙 燚，周鹏翔

视网膜静脉阻塞是常见的有致盲并发症的视网膜血管病，阻塞可发生在中央主干或其分支，根据阻塞部位可分为：视网膜中央静脉阻塞和视网膜分支静脉阻塞。临床中发现，视网膜静脉阻塞的主要并发症：黄斑囊样水肿与新生血管及其后改变为常见的视力危害性并发症，其中黄斑囊样水肿是视网膜静脉阻塞导致视力下降最主要的原因，也是最常见的并发症。既往临床中常采用黄斑格栅样光凝来治疗黄斑水肿，疗效欠佳。近年来，临床上已将抗血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）的生物制剂应用于黄斑水肿的治疗，其中雷珠单抗（ranibizumab）是目前已知作用最强的抗VEGF生物制剂。笔者采用球内注射雷珠单抗联合视网膜光凝治疗视网膜静脉阻塞所致黄斑水肿，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年3月—2017年2月笔者所在医院眼科门诊确诊的视网膜静脉阻塞所致的黄斑水肿患者62例70眼。其中男39例，女23例；年龄 31～81 岁，平均（65.7±8.92）岁。 入选标准：患者就诊时最佳矫正视力＜0.5，散瞳眼底检查见视神经水肿，视网膜全部或象限性静脉纡曲扩张、火焰状出血、棉绒斑等视网膜静脉阻塞眼底特征，黄斑区弥漫性或囊样水肿。海德堡HRA2激光造影仪行眼底荧光血管造影（FFA）显示黄斑区渗漏，呈花瓣样或囊样强荧光。光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）显示黄斑区隆起，黄斑中心凹厚度＞300μm。排除可能影响治疗结果的眼部疾病，眼压正常。将上述62例患者随机分为两组，第1组38例38眼为球内注射雷珠单抗联合视网膜光凝治疗组，第2组24例32眼为单纯视网膜光凝治疗组。两组患者中视力及黄斑中心凹厚度无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 第1组球内连续注射3次雷珠单抗 0.05 ml（0.5 mg），每次间隔 1 个月，第 1 次注射后7 d行视网膜光凝+黄斑区格栅光凝，第二组单纯行视网膜光凝+黄斑区格栅光凝。

1.2.1 球内注射雷珠单抗方法 注射前3 d，结膜囊滴妥布霉素滴眼液4次/d，术前1 h复方托吡卡胺滴眼液充分散大瞳孔，患者取仰卧位，常规消毒铺巾，开睑器开睑，以盐酸奥布卡因滴眼液点术眼3次充分表面麻醉，有效碘含量为0.45%～0.55%的聚维酮碘消毒液冲洗结膜囊，生理盐水冲洗后用18G钝头专用滤过取液针抽取雷珠单抗注射液，自颞上方角膜缘后3.5 mm处以30G针头进针，针尖垂直于眼球壁进针深约1 cm，经瞳孔区确定针头位于玻璃体腔内，向玻璃体腔内缓慢推注雷珠单抗注射液0.05 ml，拔出针头，用棉签压住针眼，检查光感，指测眼压，如眼压高于正常，则行前房穿刺放出少许房水至眼压正常，结膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，包眼，4 h后去包盖，滴妥布霉素滴眼液4次/d，共7 d。

1.2.2 激光治疗方法 术前1 h复方托吡卡胺滴眼液充分散大瞳孔，以盐酸奥布卡因滴眼液点术眼表面麻醉，安装全视网膜镜，采用法国光太VIRIDIS 532激光治疗仪，先进行黄斑区格栅样光凝，距离黄斑中心凹500μm以外，光斑直径100μm，曝光时间 0.1 s，能量 100～220 mw，光斑反应Ⅰ～Ⅱ级，围绕中心凹做光凝，采用“C”形光凝，范围为上下血管弓颞侧交界处。再根据视网膜静脉阻塞范围进行视网膜全光凝或部分光凝，光斑直径200μm，能量200～400 mw，曝光时间0.25 ms，光斑反应Ⅱ～Ⅲ级，光斑间隔一个光斑直径。视网膜全光凝分3～4次完成，1次/周，部分光凝根据阻塞范围确定，原则上每次光凝范围不超过一个象限。

1.3 观察指标和疗效标准 观察随访至少3个月，比较各组视力、黄斑中心凹厚度。

1.4 统计学分析 数据采用SPSS 10.0软件进行统计学分析，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 视力 以国际标准视力表测量患者治疗前及治疗后1个月、3个月的最佳矫正视力，治疗前两组患者视力差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，两组患者视力均有提高，与治疗前相比差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后两组1个月、3个月视力差异均有统计学意义（P＜0.05），第一组视力优于第二组。见表1。

表1 治疗前及治疗后1、3个月最佳矫正视力比较（x±s）

2.2 黄斑中心凹厚度 OCT检查判断治疗前及治疗后1个月、3个月黄斑中心凹厚度。治疗前两组患者黄斑中心凹厚度差异无统计学意义 （P＞0.05），治疗后，两组患者1个月、3个月黄斑中心凹厚度均有降低，与治疗前相比差异均有统计学意义（P＜0.05），治疗后1个月、3个月两组两两比较，黄斑中心凹厚度差异有均统计学意义（P＜0.05），第一组黄斑中心凹厚度均低于第二组。见表2。

2.3 不良反应 第1组出现1例术后第一天眼压升高，最高到 46 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），给予前房穿刺一次，眼压降至正常，并且未再出现高眼压。其他两组患者均未出现眼压升高、晶状体混浊、眼内炎等其他眼部并发症。

表2 治疗前及治疗后1、3个月黄斑中心凹厚度比较（x±s，μm）

3 讨论

视网膜静脉阻塞是常见的致盲原因之一，是发病率仅次于糖尿病视网膜病变的视网膜血管疾病，阻塞可发生在中央主干或其分支。视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿是由于黄斑毛细血管血循环瘀滞，毛细血管内压力增加，血管通透性增加，导致液体、血浆等外渗所致［1］，是导致患者视功能损害甚至丧失的首要原因。

黄斑区格栅样光凝治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿是目前比较公认有效、安全的，可以部分程度上消退黄斑水肿，提高视力。早期黄斑区格栅样光凝能促使视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿消退，能有效提高患者视力。但单纯的视网膜光凝治疗对患者视力提高是有限的。

视网膜静脉阻塞常伴随血管内皮生长因子（VEGF）增多，近来研究认为，VEGF是导致血－视网膜屏障破坏，引起黄斑水肿的重要血管渗透性因子之一，患者眼内VEGF浓度与黄斑水肿的严重程度相关［2］。抗VEGF药物能结合并封闭VEGF所有亚型，使VEGF的生物活性失效。目前抗VEGF的生物制剂已应用于眼科临床，并在治疗黄斑水肿方面取得显著成效。它的主要作用是通过封闭VEGF亚型，拮抗VEGF的生物活性，从而达到降低血－视网膜屏障通透性，促进视网膜内渗液吸收、减轻黄斑水肿的目的［3］。目前雷珠单抗是作用最强的抗VEGF药物。它是第二代的抗VEGF重组鼠单克隆抗体片段，它的特点是分子量较小，穿透视网膜的能力较强，在玻璃体内的生物利用率较高，可达50%～60%［4］。 研究表明，对于视网膜静脉阻塞伴黄斑水肿导致视力减退的患者，给予球内注射雷珠单抗，能迅速、长期的封闭VEGF的所有亚型，这可使血－视网膜屏障恢复，黄斑中心凹厚度下降，视力显著提高。在该组研究中，球内注射雷珠单抗联合视网膜光凝组视力恢复程度明显优于单纯激光组，视力恢复时间早且效果稳定。

球内注射雷珠单抗后能明显减轻视网膜水肿，再进行视网膜光凝过程中可使用更低的能量完成光凝，降低高能量激光对视网膜损伤，同时可以减少VEGF的表达，减少抗VEGF药物的使用，两者联合应用能促进血－视网膜屏障功能的恢复，有利于氧从脉络膜向视网膜内层渗透，加速黄斑水肿的消退，从而使提高视力的效果更加明显。在该组研究中，球内注射雷珠单抗联合视网膜光凝组黄斑水肿恢复程度明显优于单纯激光组，且效果稳定。

球内注射雷珠单抗虽然有潜在的风险，如眼内炎、晶体损伤、玻璃体积血、眼压升高等并发症发生，但大量临床试验已证实其使用的安全性可靠性，该组患者除1例出现眼压升高，前房穿刺后眼压降至正常，随访3个月未再出现眼压升高外，其他上述症状均未出现。为减少并发症的发生，所有操作均应规范，术前检查完善，应用抗生素滴眼液点眼3 d，术中严格皮肤及结膜囊消毒，严格遵守无菌操作，球内注射时针头要与眼球壁垂直，注射完成后要指测眼压及检查光感，术后抗生素滴眼液点眼7 d。按照规范操作，可将风险发生降至最低。

［1］ TRANOS PG，Wickremasinghe SS，Stangos NT，et al.Macular edema［J］.Surv Ophthalmol，2004，49（5）：470－490.

［2］ NOMA H，FUNATSU H，MIMURA T，et al.Role of soluble vascular endothelial growth factor receptor－2 in macular oedema with central retinal vein occlusion［J］.Br J Ophthalmol，2011，95（6）：788－792

［3］ HUFENDIEK K，HUFENDIEK K.PANAGAKIS G，et al.Visual and morphological outcomes of bevacizumab（Avastin） versus ranibizumab（Lucentis） treatment for retinal angiomatous proliferation［J］.Int Ophthalmol，2012，32（3）：259－268.

［4］ PIERAMICI DJ，AVERY RL.Ranibizumab：treatment in patients with neovascular age－related macular degeneration［J］.Expert Opin Biol Ther，2006，6（11）：1237－1245.