扩散峰度成像对一氧化碳中毒不同临床时期脑损伤的评估

张艳利，王天红，谷有全，郭顺林，雷军强*，南江，王少彧，翟亚楠，王帅文

1.兰州大学第一医院放射科，甘肃兰州 730000；2.兰州大学第一医院神经内科，甘肃兰州 730000；3.西门子医疗系统有限公司磁共振事业部，上海 200000；

一氧化碳（carbon monoxide，CO）中毒后最易损伤脑组织，且灰质和白质均可受累。中毒者可有急性期、迟发性脑病（delayed neuropsychiatric sequelae，DNS）期和慢性期3种不同的临床时期，在不同临床时期，脑组织受损的主要病理变化特点及 MRI表现各不相同[1]，而传统MRI无法对其做出定量评价。扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是近年来逐渐应用的一种新的扩散成像技术，可以同时量化组织微结构复杂程度、鉴别细胞毒性和血管源性水肿及定量白质脱髓鞘程度[2]。因此，本研究应用DKI定量评估CO中毒患者不同临床时期脑损伤的特点及程度，探讨DKI对CO中毒不同临床时期脑损伤评估的应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集兰州大学第一医院2015年10月－2017年4月临床确诊的CO中毒患者58例，男37例，女21例；年龄20~77岁，平均（48.5±8.9）岁。其中急性期26例，DNS期组17例，慢性期15例。急性期纳入标准：①依据国家诊断标准（GB87-88）诊断为急性CO中毒[3]；②急性中毒后7 d内的患者。DNS期组纳入标准：①既往有CO中毒史，经过2~60 d“假愈期”后，出现一系列神经精神后发症状[3]；②DNS发生后7 d内。慢性期纳入标准：①因CO中毒造成神经功能损害达6个月以上；②病程中无DNS发生。以上3组采用共同排除标准：①既往有脑炎、脑外伤、肿瘤、脑血管病、代谢性脑病、癫痫、精神疾病等病史；②非CO的其他气体中毒患者；③婴幼儿。同时选取21名健康志愿者作为对照组，其中男12名，女9名；年龄24~73岁，平均（45.2±11.3）岁。本研究经兰州大学第一医院伦理委员会批准（批件编号：LDYYLL2018-114），并取得所有纳入患者及志愿者知情同意，对其行MRI平扫、扩散加权成像（DWI）及DKI扫描。

1.2 仪器与方法 采用 Siemens Magnetom Skyra 3.0T超导型MR扫描仪，标准32通道颅脑专用线圈。头颅常规MRI检查包括T1WI、T2WI、T2WI-tirm、DWI，扫描参数：T1WI：TR 1670 ms，TE 11 ms，矩阵 320×182，视野（FOV）151 mm×230 mm；T2WI：TR 4600 ms，TE 106 ms，矩阵 320×320，FOV 230 mm×230 mm；T2WI-tirm：TR 8000 ms，TE 92 ms，矩阵 256×168，FOV 175 mm×230 mm；DWI：TR 4500 ms，TE 102 ms，矩阵 192×192，FOV 240 mm×240 mm。以上序列层厚5.0 mm，层间距6.5 mm。DKI采用自旋回波-平面回波（SE-EPI）序列进行扫描，扫描参数：TR 6000 ms，TE 96 ms，FOV 122 mm×122 mm，矩阵1440×1440，层厚2.3 mm，层间距3.0 mm，激励次数1，在30个方向施加扩散敏感梯度，b值取0、1000、2000 s/mm2。

1.3 图像处理 通过 Functool软件对 DWI图像及DKI原始图像进行分析处理，获得表观扩散系数（ADC）图、各向异性分数（FA）图、平均扩散系数（mean diffusivity，MD）图、平均扩散峰度（mean kurtosis，MK）图。参考MRI平扫图像，由2名神经影像诊断主治医师选取感兴趣区域（ROI）；通过结合前期研究结果[4-5]，最终选取苍白球、半卵圆中心、胼胝体作为本研究的测量部位，不同ROI均取其能显示的最大层面，每个ROI测量3次取平均值。3个部位ROI平均体素分布为90、400、100 mm3。所有ROI放置位置、体素大小尽可能保持一致。

1.4 统计学方法 采用 SPSS 22.0软件。采用Kolmogorov-Smirnov检验评价计量资料是否符合正态分布，正态分布的资料以±s表示。采用单因素方差分析比较组间不同部位ADC值及DKI参数值的差异，组内两两比较采用LSD法。分别对不同ROI的MK值、MD值及FA值与ADC值行Pearson相关分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同 ROI参数值的变化 组间 DKI参数值比较见表 1；3例CO中毒不同临床时期患者 MRI显示，CO中毒急性期患者主要表现为双侧苍白球区对称性病灶，DWI示扩散明显受限，MK图显示病灶呈高信号，FA图示病灶区信号变化不明显；CO中毒迟发脑病期患者DWI图示双侧半卵圆中心病灶，扩散受限，MK图呈高信号，FA图示病灶区白质纤维束较稀疏、信号有所减低；慢性期患者ADC图示双侧半卵圆中心病灶，扩散不受限，MK图呈低信号，FA图示病灶区白质纤维明显稀疏，信号明显减低（图1）。

表1 不同CO中毒期患者在大脑不同感兴趣区ADC、MK、MD、FA值变化（±s）

表1 不同CO中毒期患者在大脑不同感兴趣区ADC、MK、MD、FA值变化（±s）

注：与对照组比较，*P<0.05；与急性期比较，#P<0.05；与DNS期比较，&P<0.05。ADC：表观扩散系数；MD：平均扩散系数；MK：平均扩散峰度；FA：各向异性分数

苍白球半卵圆中心分组对照组急性期DNS期慢性期例数21 26 17 15 ADC值(×10-3 mm2/s)0.96±0.05 0.75±0.09*0.84±0.06#1.49±0.05*#&MD(×10-3 mm2/s)0.98±0.12 0.74±0.11*0.85±0.07#1.48±0.07*#&FA 0.26±0.03 0.24±0.06 0.23±0.03 0.19±0.04*#&MK 1.06±0.06 1.51±0.15*1.07±0.11*#0.15±0.11*#&ADC值(×10-3 mm2/s)0.87±0.03 0.88±0.01 0.66±0.11*#&0.90±0.05*#&MD(×10-3 mm2/s)0.88±0.06 0.86±0.05 0.67±0.09*#0.89±0.09*#&FA 0.42±0.03 0.39±0.04 0.25±0.03*#0.22±0.03*#&MK 1.12±0.06 1.22±0.06*1.59±0.08*#0.80±0.09*#&F值P值11.53<0.05 12.32<0.05 7.37<0.05 16.38<0.05 36.08<0.05 35.42<0.05 13.27<0.05 30.28<0.05分组对照组急性期DNS期慢性期例数21 26 17 15 ADC值（×10-3 mm2/s）1.14±0.05 0.87±0.10 0.78±0.03*#1.02±0.07*#&胼胝体MD（×10-3 mm2/s）1.13±0.08 0.88±0.08 0.80±0.05*#1.01±0.10*#&FA 0.90±0.03 0.74±0.05*0.43±0.04*0.42±0.03 MK 1.38±0.08 1.75±0.13*2.12±0.19*#0.94±0.05*#&F值P值38.58<0.05 40.21<0.05 52.92<0.05 27.59<0.05

图1 3例不同临床时期患者的DWI图（a）、ADC图（b）、MK图（c）、MD图（d）及FA图（e）。A.女，55岁，急性CO中毒4 h；B.女，74岁，CO中毒后26 d因出现迟发脑病入院；C.男，52岁，CO中毒后7个月复查

2.2 苍白球区参数值的变化 与对照组比较，苍白球区的MK值在急性期最大（P<0.05），DNS期及慢性期时逐渐减低，慢性期低于对照组（P<0.05）；相反，MD值在急性期最小，DNS期及慢性期逐渐升高，慢性期高于对照组（P<0.05）；在不同临床时期，与对照组比较，苍白球区FA值均较低，且在慢性期最低（P<0.05）。苍白球区急性期、慢性期MK、MD值与DNS期比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。

2.3 半卵圆中心和胼胝体区参数值的变化 与对照组比较，半卵圆中心和胼胝体区MK值在急性期和DNS期较高，慢性期较低，且均在DNS期增高最明显（P<0.05）；相反，MD值在急性期及DNS期较低，且DNS期最低（P<0.05）；两者的FA值在3个时期均进行性减低，并低于对照组（P<0.05）。半卵圆中心、胼胝体区急性期、慢性期MK、MD值与DNS期比较，差异均有统计学意义（P<0.05），而 FA值与 DNS期比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.4 ADC值与DKI参数值的相关性 在苍白球、半卵圆中心及胼胝体，各期MD值与ADC值均呈明显正相关（P<0.01）；MK值与ADC值在急性期苍白球区、DNS期半卵圆中心及胼胝体区、慢性期苍白球及半卵圆中心区呈负相关（P<0.01）。而FA值与ADC值的相关性较弱，两者在DNS期的半卵圆中心、胼胝体呈正相关（P<0.01），而在慢性期的半卵圆中心呈负相关（P<0.01），见表2。

表2 不同CO中毒患者各部位ADC值与DKI参数值的相关性（r值）

3 讨论

3.1 DKI的优势及主要参数 DKI是传统扩散成像的衍生序列，其主要优势在于可以真实地反映水分子扩散受限程度；并具有更多新的参数值，如MK、AK、RK，可以对组织微细结构改变进行定量评价[6-9]。

MK、MD及FA值是DKI序列最主要的3个参数，MK可以反映组织微结构复杂程度。ROI内组织结构越复杂，MK值越大，是反映早期神经系统病变微观改变和破坏的高度敏感指标[6]。MD值与水分子扩散的受限程度成反比，扩散越受限，MD值越小。DKI中的FA值相当于DTI中的FA值，其取值范围为0~1，0代表最大各向同性的扩散，1代表最大各向异性的扩散，脑白质区FA值趋于1，当发生髓鞘破坏时，FA值随之减小。而DKI对FA、MD的计算方法较DWI、DTI更复杂[10-11]。

3.2 ROI的DKI参数值变化特点

3.2.1 不同时期MK值、MD值、FA值的变化特点在中毒急性期，苍白球区最先出现MD值减低，印证了苍白球是急性CO中毒最易受损部位的结论[1]。而在DNS期测量苍白球区、急性期测量半卵圆中心及胼胝体区参数值时发现，当MK值开始出现明显变化时，MD值的变化并不明显，表明MK值对此时脑损伤的评估比MD值更加敏感。另外，本研究发现在不同临床时期，各ROI的FA值均呈进行性减低，其中半卵圆中心减低更明显，表明中毒引起的脱髓鞘是进行性的，同时，半卵圆中心的白质损伤是DNS期及慢性期的主要表现。

3.2.2 苍白球区MK值、MD值、FA值的变化特点苍白球区MK值在急性期升高，DNS期逐渐降低，但高于正常值，慢性期 MK值继续减低并小于正常值，其原因可能是急性期织缺氧，脑内酸性代谢产物蓄积，组织微环境成分程度较前增高，非高斯分布水分子扩散受限程度较前显著而导致MK值升高；DNS期时，酸性代谢产物产生趋于平衡，而血管源性水肿逐渐明显，在两者共同作用下，非高斯分布水分子扩散受限程度总体较急性期降低，因而MK值降低但仍然高于正常值；慢性期苍白球区神经元由于长期缺氧缺血而发生明显液化坏死，组织内成分单一，MK值明显减低并小于对照组。

与MK值相反，苍白球区MD值在急性期明显减低，表明在缺氧环境下，由于脑内 ATP迅速耗尽而导致钠、钾离子通道运转受阻，钠、钾离子蓄积于细胞内并诱发脑细胞毒性水肿；在DNS期，由于细胞外水分子增加及血管源性水肿加重，苍白球区出现再灌注而导致MD值升高；慢性期时，苍白球多灶性坏死导致组织液化、细胞体积减小、细胞外间隙增大、细胞外水分子扩散增大而致MD值升高，此时苍白球区由原来的细胞毒性水肿转向血管源性水肿。而苍白球区FA值在急性期、DNS期无明显减低，其原因可能是苍白球的主要成分为灰质核团，灰质为各向同性，FA值不是灰质结构的敏感指标，直至慢性期组织完全坏死囊变后，FA值才出现明显减低。

3.2.3 半卵圆中心、胼胝体区MK值、MD值、FA值的变化特点 急性期至DNS期半卵圆中心、胼胝体区MK值呈进行性升高，其原因可能是白质区神经纤维的进行性脱髓鞘，其产物髓磷脂碱蛋白进行性增多所致；慢性期时，神经纤维液化坏死，组织成分减少而出现MK值减低。与苍白球不同，半卵圆中心、胼胝体区MD值在DNS期时才出现明显减低，表明此时细胞毒性水肿最严重，到慢性期时 MD值出现升高，表明发生了血管源性水肿。既往研究结果显示，CO中毒患者白质区 ADC值在早期处于正常水平，中毒23 d后开始进行性下降，直到38 d后开始缓慢升高[12]，与本研究结果类似。Chen等[13]采用DWI观察急性期（2周内）、慢性期（>1年）的CO中毒患者和DNS期（2周至6个月）患者苍白球及胼胝体体部的ADC值变化情况，结果显示，与对照组比较，3组患者在ROI的ADC值均有升高，其中苍白球区慢性期升高最明显，而在外周白质，DNS期患者ADC值升高最明显，其结果与本研究结果不同。另外，本研究发现在急性期，当半卵圆中心及胼胝体区 MK值出现明显升高时，其 MD值并未出现明显减低，提示在急性期细胞毒性水肿发生之前，组织微结构成分已经开始变得复杂，但尚不足以造成水分子的运动障碍。

既往研究采用DTI的FA值评估CO中毒后亚急性期预后不同患者半卵圆中心白质损害情况，结果表明，长期慢性症状组（中毒后出现症状6周左右）及DNS期的平均FA值明显低于健康对照组和短期急性症状组（中毒后2周），而对照组和短期急性症状组间差异无统计学意义[14-15]。这与本研究结果一致，但不同的是，本研究纳入的慢性期患者为中毒6个月以上的患者。另外，半卵圆中心FA值的减低较胼胝体区慢性期 FA值减低更明显，表明在进行性脱髓鞘过程中，半卵圆中心的损伤更严重。

3.2.4 DKI参数值与ADC值的相关性 由于本研究的对象为急性CO中毒患者，所得结果无法取得病理验证，因此将 DKI参数值与经典扩散序列 DWI的ACD值做相关性分析发现，在不同的ROI及中毒后的不同临床时期，MD值与ADC值均呈高度正相关性；而MK值与ADC值呈负相关趋势，提示组织内成分复杂程度越高，水分子自由运动能力越差。另外，FA值与ADC值在苍白球区表现为不相关，可能原因为FA值的变化反映脱髓鞘的程度，ADC值的改变则是细胞毒性水肿的量化指标，而作为灰质核团的苍白球区的主要病理变化是神经元细胞水肿。在DNS期的半卵圆中心和胼胝体区，FA值与ADC值呈显著正相关，表明在这一时期，以上2个部位的神经元细胞毒性水肿与神经纤维的脱髓鞘是同时发生的。

总之，CO中毒急性期主要造成苍白球区损伤，表现为受损区组织成分混杂、细胞毒性水肿，引起 MK值升高，MD值减低；在DNS期，半卵圆中心及胼胝体受损明显，同时引起MK、MD及FA值的变化，其中MK值变化最敏感；在慢性期，苍白球区、半卵圆中心发生血管源性水肿、组织成分单一，白质纤维明显破坏，FA值出现明显减低。本研究的不足之处在于：①研究内容并非同一患者不同临床时期的动态评估；②未将DKI参数值与患者神经功能缺损程度进行相关性分析。这部分内容将在后续研究中进一步探讨。

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