骨髓增生异常综合征患者血清乳酸脱氢酶水平动态变化及其意义

郑丽坤，成雪，高庆峰 ，张磊，付岭，张涛，李莹

(开滦总医院，河北唐山063000)

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干/祖细胞的恶性克隆性血液系统疾病。以外周血一系或多系细胞减少、骨髓一系或多系细胞病态造血及无效造血，高风险向白血病转化为主要临床血液学特征，具有高度异质性及遗传不稳定性，预后差异极大。早期判断MDS的恶性程度及预后，积极采取对症治疗方法对患者的预后具有重要意义。临床上常用FAB或WHO分型、国际IPSS评分系统等评估MDS患者的预后。但以上方法均需定期行骨髓穿刺检查。经济条件、及对骨髓检查的接受程度等限制了MDS患者定期进行骨髓检查随访[1,2]。乳酸脱氢酶(LDH)可参与糖、蛋白等物质代谢，是一种临床常用的肿瘤标记物[3]。国内外相关文献[2]已证实血清LDH水平可用于判断MDS的疾病进展。但目前对LDH的研究多基于原发、初治且并病情稳定状态下获得的数据，疾病进展过程中检测LDH动态变化的相关报道较少。本研究观察了MDS患者血清LDH的动态变化，并探讨其对判断MDS预后的意义。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2007年1月～2017年6月间在我院就诊的MDS患者80例。其中男45例、女35例，年龄20～88岁，平均65岁；依据张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[4]及2007年MDS维也纳最低诊断标准[5]诊断为MDS，均为初次治疗患者；依据2008年WHO的MDS分型标准[6]分型为：难治性血细胞减少伴单系增生异常(RCUD)10例，难治性贫血伴环铁粒幼细胞增多(RARS)8例，难治性血细胞减少伴多系增生异常(RCMD)12例，难治性贫血伴原始细胞增多1型(RAEB-1)25例，难治性贫血伴原始细胞增多2型(RAEB-2)23例，未分类的MDS(MDS-U)1例，5q-综合征(5q-)1例；按照1997年IPSS国际预后评分系统分为预后低危10例、中危-1 28例、中危-2 22例、高危20例。对照组选择80例同期于我院体检中心健康体检者，其中男42例、女38例，年龄22～80岁，平均60岁。排除外血液系统及心肝肾、实体肿瘤性疾病，其中女性除外妊娠、口服避孕药者。两组年龄、性别比例等资料具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准同意，纳入者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 观察组预后低危及中危-1选择支持治疗方案，包括输注血制品、细胞因子(G-CSF、EPO)、免疫抑制剂CSA 3 mg/(kg·d)及促造血(司坦唑片6 mg/d)治疗；预后中危-2、高危选择应用小剂量高三尖酯碱(HHT)方案或小剂量阿糖胞苷的联合化疗方案。

1.3 血清LDH检测方法 随访起点为MDS确诊之日，终点为患者死亡或截止至2017年6月(随访2年)。分别于治疗前、治疗6个月、治疗12个月、治疗18个月、治疗24个月时抽取观察组空腹静脉血，对照组抽取空腹静脉血3 mL，采用LDH测定试剂盒全自动生化仪日立7600检测血清LDH。所有操作均严格按照使用说明书进行。

1.4 骨髓原始幼稚细胞比例测算方法 分别于治疗前、治疗6个月、治疗12个月、治疗18个月、治疗24个月时按照严格操作规程采集观察组新鲜骨髓标本，由我院同一经验丰富的检验科医师测算骨髓原始幼稚细胞百分比。

1.5 疾病进展程度判定方法 治疗24个月时根据骨髓增生异常综合征疗效评定新标准及治疗研究进展[7]评估观察组疾病进展程度。疾病达完全缓解及部分缓解者判为治疗有效，疾病未达部分缓解但也未进一步恶化者判为疾病稳定，患者死亡或疾病恶化(血细胞减少加重、骨髓原始细胞增多、FAB分型进展到更高一级)者判为疾病进展。

2 结果

治疗后观察组、对照组血清LDH水平分别为(169.12±102.23)、(581.86±169.37)U/L，二者比较，P<0.05。预后低危、中危-1、中危-2、高危者血清LDH水平分别为(191.27±61.29)、(295.08±72.37)、(310.15±89.13)、(768.92±346.68)U/L。随预后危险程度增加，血清LDH水平上升(P均<0.05)。

治疗24个月时治疗有效、疾病稳定、疾病进展者分别为35、20、25例。不同治疗时间不同疗效者血清LDH水平、骨髓原始幼稚细胞百分比比较见表1。

表1 不同治疗时间不同疗效者血清LDH水平、骨髓原始幼稚细胞百分比比较

注：与治疗前比较，◆P<0.05；与治疗6个月比较，▲P<0.05；与治疗12个月比较，●P<0.05；与治疗18个月比较，#P<0.05。

3 讨论

目前临床上常用于判断MDS患者预后的指标主要包括FAB或WHO分型、国际IPSS评分系统等，上述指标的对疾病进展过程的评估需要定期进行骨髓涂片、骨髓病理、免疫分型、染色体检查。染体核型分析及荧光原位杂交(FISH)技术[8]的检验成本及实验条件要求很高，故对于一些由于心理作用惧怕骨穿检查或因经济等方面因素无法承受骨髓检查的患者，如无法及时发现疾病进展直至出现严重的临床症状再就医的话，疾病往往已经转化进入终末期阶段。国外学者[9,10]研究已证实血清学指标LDH对于判断MDS患者疾病危险程度具有重要意义；国内学者[11,12]也研究表明LDH水平升高可高度预示疾病的不良预后，即 LDH水平与疾病危险度呈正相关，随 IPSS 预后分组危险等级的增高而增高。但是上述国内外相关学者的研究均停留在疾病的诊断初期或疾病稳定状态下对于血清LDH指标的检测。

LDH是糖无氧酵解和糖异生的重要酶系之一[13]，是参与机体糖、脂、蛋白等多种重要物质代谢，维持内环境稳定，维持正常生命活动的重要物质，它广泛存在于人体心、肾、骨骼肌等多种组织细胞胞质中，在正常人血清中仅含少量LDH，目前该指标作为一种肿瘤标记物被广泛研究，了解其肿瘤发病之间的关系，同时也作为疗效及预后的判定指标。LDH 水平在血液系统常见的恶性肿瘤如MDS、白血病、多发性骨髓瘤、噬血细胞综合征、淋巴瘤等中均可见不同程度的增高[14～16]。学者[17]认为，正常组织主要利用有氧氧化供能，而恶性组织细胞糖利用率明显高于正常，故需要利用无氧糖酵解分解供能，因此恶性肿瘤患者体内LDH水平高于正常。因此本研究排除了患者严重心肝肾等脏器功能损伤及其他恶性肿瘤的患者。还有学者[13]认为，肿瘤细胞中存在酶蛋白调控基因失调致细胞内多种细胞代谢酶的质与量的改变，或肿瘤细胞侵袭及转移所致细胞周围组织缺血缺氧损伤，增加细胞通透性，有氧代谢转化为无氧酵解，从而导致细胞损伤及能量代谢障碍，使肿瘤细胞释放LDH增多；MDS存在病态造血与原位溶血，细胞破坏增加、髓细胞循环及降解增加，也与MDS患者LDH升高有关[18]；另外MDS细胞遗传学异以及贫血、感染、炎症因子释放等均可导致细胞细胞损伤、代谢产物蓄积、能量代谢障碍[13]，均可导致LDH升高。本研究证实血清LDH变化趋势同骨髓原始幼稚细胞比例相一致，治疗有效组血清LDH水平及骨髓原始幼稚细胞比例呈下降趋势，疾病进展组二者水平呈上升趋势，且两组上述指标水平从随访12个月开始呈现显著统计学差异，说明LDH水平与疾病预后呈负相关，随病情的严重程度而升高，经有效治疗后LDH水平逐渐下降。血清LDH水平动态监测一方面对于骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学等复杂技术尚未普及的地方医院具有非常大的临床实用性，可及时调整治疗方案；另一方面对于上述检测指标廉价、操作简便，对于经济条件能力差、依从性差的患者也找到了方便可行的指导疾病诊疗的方法。

综上所述，MDS患者血清LDH水平升高。血清LDH变化可能参与MDS的疾病进展。但本研究纳入样本量仍较小，今后仍需多中心的临床试验研究进一步研究。

参考文献：

[1] Moon JH, Kim SN, Kang BW, et al. Predictive value of pretreatment risk group and baseline LDH levels in MDS patients receiving azacitidine treatment[J]. Ann Hematol, 2010,89(7):681-689.

[2] Germing U, Hildebrandt B, Pfeilstocker M, et al. Refinement of the international prognostic scoring system (IPSS) by including LDH as an additional prognostic variable to improve risk assessment in patients with primary myelodysplastic syndromes (MDS)[J]. Leukemia, 2005,19(12):2223-2231.

[3] 凯赛尔江，多来提，古丽美热，等. 骨髓增生异常综合征患者实验室指标及其与预后的关系[J]. 中国老年学杂志,2014,34(5):1402-1403.

[4] 张之南. 血液病诊断及疗效标准[M]. 天津:天津科学技术出版社，2007:162-168.

[5] Valent P, Horny HP, Bennett JM, et al. Definitions and standards in the diagnosis and treatment of the myelodysplastic syndromes: Consensus statements and report from a working conference[J]. Leuk Res, 2007,31(6):727-736.

[6] Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes[J]. Blood, 2009,114(5):937-951.

[7] 施均，邵宗鸿. 骨髓增生异常综合征疗效评定新标准及治疗研究进展[J]. 中华血液学杂志,2003,24(1):47-50.

[8] Cuneo A, Bigoni R, Cavazzini F, et al. Incidence and significance of cryptic chromosome aberrations detected by fluorescence in situ hybridization in acute myeloid leukemia with normal karyotype[J]. Leukemia, 2002,16(9):1745-1751.

[9] Houston BL, Jayakar J, Wells RA, et al. A predictive model of response to erythropoietin stimulating agents in myelodysplastic syndrome: from the Canadian MDS patient registry[J]. Ann Hematol, 2017,22(3):1-5.

[10] Dinardo CD, Garcia-Manero G, Pierce S, et al. Interactions and relevance of blast percentage and treatment strategy among younger and older patients with acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndrome (MDS)[J]. Am J Hematol, 2016,91(2):227-232.

[11] 陈晨，刘焱，刘玉玉，等. 血清铁蛋白、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白检测对骨髓增生异常综合征的临床意义[J]. 泰山医学院学报,2015(3):254-256.

[12] 李雯雯. 骨髓增生异常综合征预后评价指标研究新进展[J]. 医学综述,2012,18(23):4009-4012.

[13] 吴永霞，王海燕，王伟. 骨髓增生异常综合征和急性白血病病人血清TPO、LDH的测定及临床意义[J]. 中国实验血液学杂志,2010,18(3):671-674.

[14] Kiba T, Ito T, Nakashima T, et al. Bortezomib and dexamethasone for multiple myeloma: higher AST and LDH levels associated with a worse prognosis on overall survival[J]. BMC Cancer, 2014,14(1):462.

[15] 黄莉，姚红霞. 61例继发性噬血细胞综合征临床治疗及预后分析[J]. 中国实验血液学杂志,2016,24(2):580-583.

[16] Yi JH, Kim JH, Baek KK, et al. Elevated LDH and paranasal sinus involvement are risk factors for central nervous system involvement in patients with peripheral T-cell lymphoma[J]. Ann Oncol, 2011,22(7):1636-1643.

[17] Khodadadi S, Sobhani N, Mirshekar S, et al. Tumor Cells Growth and Survival Time with the Ketogenic Diet in Animal Models: A Systematic Review[J]. Int J Prev Med, 2017,8(1):35.

[18] 吴海兵，郭晓珺，季素芳，等. 动态检测血清乳酸脱氢酶在骨髓增生异常综合征和巨幼细胞性贫血诊断中的意义[J]. 临床内科杂志,2008,25(9):646.