去除“僵尸细胞”大脑变年轻？

王琪峰

阿尔茨海默症、帕金森病等神经退行性疾病是人类的顽疾。英国《自然》期刊的最新研究发现，人体内存在的一种“僵尸细胞”与阿尔茨海默症（脑退化症的一种）等存在因果关系，小鼠实验显示，清除了这些细胞，就改善了神经退行性疾病的症状，认知衰退得到缓解。长远来看，清除“僵尸细胞”或成为对抗神经退行性疾病的下一个治疗风口。那么，什么是“僵尸细胞”？清除“僵尸细胞”有哪些有效的技术与药物呢？

首次发现僵尸细胞与失智症有关

世界卫生组织（WHO）预测，从2015年到2030年，因阿尔茨海默症及其他失智症导致的全球死亡人数，预计将增长40%以上，几乎是所有疾病死亡总数增幅（预计为22%）的一倍。目前全球阿尔茨海默症患者约为4680万人，到2050年这个数字可能增至1.52亿。

阿尔茨海默症是一种退行性疾病，会摧毁病人的记忆及其他脑部功能。其致病原因至今尚不明确，一般认为是患者的基因、生活方式以及生活环境等多种因素长期共同作用，导致死亡的脑细胞越来越多，并使得大脑显著萎缩。

近十几年来，治疗失智症一直未有新药问世，这也许跟研究方向大多集中于死掉的神经元细胞不无关系。9月19日，英国《自然》杂志刊登了美国梅奥诊所的简·范·德尔森（Jan van Deursen）博士等学者的最新研究成果，首度证明“僵尸细胞”与阿尔茨海默症之间存在因果关系，而把僵尸细胞去除之后，小鼠的脑萎缩现象停止，大脑负责认知的齿状回区域也不再变窄，小鼠的认知功能依然完好，这让人们从中看到了治疗失智症的曙光。

年老得病是僵尸细胞在作祟

2000年，美国梅奥诊所的简·范·德尔森博士正在研究癌症，培育了转基因老鼠，想让其长出肿瘤，没曾想实验老鼠却生了一种怪病：3个月大时，皮毛变薄，眼睛因白内障而变得呆滞无神。

德尔森花了几年时间才找到老鼠迅速老化的原因。他发现，老鼠体内堆积着一类既不会分化也不会死去的诡异细胞——“僵尸细胞”，即衰老细胞（ senescent cell）：细胞在停止分裂前会经历一个衰老期，这段时间它们既不死亡，也不正常分裂繁殖，要是它们只占坑不干活，也就算了，可它们偏偏还会像僵尸一样不断制造出破坏分子，释放一些促进炎症的细胞因子，给周围的健康细胞“传播负能量”，破坏其功能并最终导致这些正常细胞死亡。

有研究人员推测，这种特性是为了防止细胞繁殖失控和癌症的扩散而存在的。免疫系统虽能清除僵尸细胞，但未必彻底，这么一来，人体内的衰老细胞会随年龄增长越积越多，特别是在皮肤脂肪、骨骼肌肉以及眼部。僵尸细胞是引发人类各种老年病的重要原因。

根据《自然》杂志9月19日的报道，德尔森博士团队的实验中，经过基因技术培养的小鼠，具备类似人类tauP301S神经变异基因表达，一岁左右时脑中长出蛛网般的“tau蛋白缠结”，小鼠的海马体和大脑皮质中的僵尸细胞，分别是对照组健康小鼠的12倍和2倍。

tau蛋白为含磷酸基蛋白，在中枢神经系统的神经元中非常丰富，正常成熟脑中Tau蛋白分子含2～3个磷酸基，当它有缺陷时，容易导致神经系统病变和失智症。

实验小鼠具备类似人类的tauP301S神经变异基因，这种变异意味着tau蛋白的第301处氨基酸发生了突变，能引发脑细胞衰老，而这些衰老的僵尸细胞又将引发tau蛋白的磷酸化（由脯氨酸变成了丝氨酸）。当磷酸化现象累积到异常高的程度时，tau蛋白将形成神经纤维缠结——阿尔茨海默症的典型标志。

tau蛋白缠结致多种脑部疾病

从显微镜观察去世的阿尔茨海默症病人的脑组织标本，会发现主要存在两种突出的异常情况，一种是B淀粉状斑块，它会给脑细胞造成多种伤害，如干扰细胞之间的信息交换等;另一种是tau蛋白缠结。

正常的脑细胞相互之间有一套井井有条的交通系统，各种营养物质得以通过这个系统进行输送，而tau蛋白缠结就像蜘蛛网一样使这套系统失灵，并能导致其他脑细胞的减少和死亡。在正常的脑细胞中tau蛋白会组成微管结构，对脑细胞具有保護作用。可一旦tau蛋白纤维出现功能异常，就会大量聚集，形成缠结，改变正常细胞的形状和功能。

1998年，人们开始认识到，tau蛋白发生功能异常足以导致神经退化和阿尔茨海默症;2009年，功能异常的tau蛋白的病毒特征被发现：它们存在于脑组织和脊髓中，就像僵尸一样，失去继续分裂的能力，却能释放出毒素，害死周围正常的神经元细胞，还能引起骨关节炎和动脉粥样硬化。

在慢性创伤性脑部病变、皮克氏病（亦称脑叶硬化症）等20多种脑部疾病中，都可以找到大量tau蛋白缠结这一标志性特征。

去除僵尸细胞后停止脑萎缩

德尔森博士团队的研究发现，使用基因工具把僵尸细胞去除之后，小鼠的脑萎缩现象停止了，大脑负责认知的齿状回区域也不再变窄，而这些是tauP301S神经变异的动物最典型的两种神经退化特征。此外，去除僵尸细胞的小鼠认知功能依然完好，而对照组的小鼠则出现了短期记忆障碍。研究者们又将基因工具改为药物，对小鼠进行去除僵尸细胞的干预治疗，得到了类似的抗衰老效果。去除僵尸细胞显然具有积极的防衰意义。

其实梅奥诊所自2011年起就多次研究，在小鼠身上发现去除衰老细胞可以增加毛发密度、提高肾脏功能、改善肺部疾病甚至修复受损的软骨。类似的研究还发现，小鼠的寿命因僵尸细胞的清除而延长了20%以上。

白血病药与天然物质联手除衰老

此外，今年8月，美国犹他州研究人员对得阿尔茨海默症的4种小鼠使用了联合药物治疗，结果令人惊喜。实验中的这些小鼠约为20个月大小，在它们开始出现脑部疾病的前兆时，对其使用了达沙替尼和槲皮素进行治疗。前者是美国食药监管局（FDA）批准使用的合法药物，主要用于治疗白血病;而后者则是一种广泛存在于水果、蔬菜和茶叶当中的天然物质。

经过3个月的治疗，实验小鼠的僵尸细胞被清除。对脑细胞结构的核磁共振和尸检病理学分析，得出了同样的结论：小鼠所患阿尔茨海默症的进程似乎被中止了——虽然它们的脑细胞并没有重新长回来，可是神经元的减少在变缓，脑室扩张的情况有所改善，脑部血流量有所增加，tau蛋白缠结的数量也在减少。不过研究者也指出，只有在发病之前使用药物治疗才有效。

将仅存在tau蛋白缠结与仅存在β淀粉状斑块的两种小鼠进行比较之后，研究人员还发现，只有tau蛋白缠结会导致细胞衰老，而β淀粉状斑块不会;细胞衰老也会引发和加剧tau蛋白缠结。

实验中的两种药物都具有很强的针对性，只会杀死僵尸细胞;药物的半衰期短，很快就能排出体外，且实验中未观察到副作用。药物每隔一周才使用一次，因此3个月的治疗实际上只用药6次，研究者认为，如果将来这种治疗方法能够用于人体，这也是个利好因素：用不着天天吃药。

应用在人体上还有障碍

实际上，清除僵尸细胞在人体上应用还有待时日，除了可能出现副作用之外，至少还有这么几个障碍。

首先，如何衡量药物试验的效果？毕竟小鼠的寿命跟人没法比，很难明确药物对人体疗效有多大。其次，衰老本身是一个很吊诡的概念，美国食药监局就没把衰老作为一种疾病对待，更谈不上药物治疗了。第三，所有种类的体细胞都有衰老的可能性，身体各个组织的细胞各不相同，在衰老过程中会分泌不同的细胞因子、进行不同的蛋白质表达，使用不同的伎俩避免死亡，这种多样性使得衰老细胞很难被一一列出，更谈不上对其全部加以“防衰处理”。另外，杀死僵尸细胞的药物或者基因工具，如何保证不会杀死健康的细胞？

不过现有研究的确给人们提供了一些新的思路。比如去除僵尸细胞不一定一次全部消除，只需在其大量聚集前杀死一部分即可达到防病的目的，这与彻底杀死癌细胞显然是两种不同的“战术”;另外，使用半衰期较短的药物，可以实现“打了就跑”的目的，将对身体的副作用降至最低。总之，长生不老现在看来可能还只是个梦而已，而防治阿尔茨海默症也许真的并不遥远了。