防粘连膜联合助膜养宫汤对肾虚血瘀型重度宫腔粘连术后患者宫腔再粘连、凝血功能及血清TGF-β和TIMP-1的影响

张洪涛,翁冬莉

(1. 首都医科大学附属复兴医院，北京 100038;2. 河北省迁安市中医医院，河北 迁安 064400)

宫腔粘连是由于多种因素导致的子宫内膜基底层损伤，多以周期性下腹痛、月经过少或闭经、习惯性流产或不孕为主要临床表现，严重影响育龄期妇女的身心健康[1]。目前，临床多采用宫腔粘连分离术治疗重度宫腔粘连，同时术后应用西药或放置宫内节育器等方法以提高手术治疗效果，但仍存在治疗周期长、宫腔易反复粘连和妊娠率低等问题[2]。有研究发现，雌孕激素治疗联合补肾祛瘀法能明显改善患者临床症状，减轻炎性状态，有利于促进修复子宫内膜基底膜，进而有效预防术后宫腔再粘连[3]。本研究观察了防粘连膜联合助膜养宫汤预防肾虚血瘀型重度宫腔粘连术后患者宫腔再粘连的临床效果，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2014年4月—2016年5月首都医科大学附属复兴医院和迁安市中医院诊治的118例肾虚血瘀型重度宫腔粘连术后患者，均符合《宫腔镜学及图谱》[4]中宫颈粘连相关诊断标准：具有宫腔侵入性操作病史；主要有周期性下腹痛、月经过少或闭经、习惯性流产或不孕等临床表现；宫腔镜检查显示宫腔粘连。中医诊断标准依据《新编中医妇科学》[5]中肾虚血瘀型相关标准，主症：经量少或点滴即净，月经后期或数月不行，经色质稀，淡黯，夹血块；次症：下腹坠胀，腰膝酸软，经前乳胀，性欲减退，畏寒肢冷，口干不欲饮，孕胎易堕或不孕，失眠健忘；舌脉：舌淡黯，或有瘀斑，舌苔少，脉细涩或沉细。患者年龄18～40岁；宫腔粘连程度为重度；接受宫腔镜下宫腔粘连分离手术治疗；近3个月内未服用中药或激素治疗；宫腔操作史、既往孕产史和月经量改变情况等术前病史资料完整；性激素六项和排卵正常；均自愿签署知情同意书。排除子宫屈度过大、宫颈瘢痕以及无法进行宫腔镜手术者；合并子宫内膜结核、子宫内膜息肉和子宫内膜癌等子宫和内膜其他病变者；精神疾病和严重心脑血管疾病者；下丘脑性、垂体性或卵巢性闭经；造血系统和肝肾功能存在严重异常者；生殖系统先天性畸形和缺陷者；过敏体质及对本研究药物过敏者。随机将118例肾虚血瘀型重度宫腔粘连术后患者分为2组：对照组59例，年龄18～40(31.86±5.03)岁；病程3～17(8.52±1.74)个月；宫腔操作次数1～6(3.11±0.57)次。研究组59例，年龄19～40(32.30±5.21)岁；病程2～18(8.71±1.83)个月；宫腔操作次数1～6(3.28±0.61)次。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均行宫腔镜下宫腔粘连分离手术治疗，术后给予戊酸雌二醇口服，每天6 mg，服用至11 d开始加服地屈孕酮，每天10 mg，两药共同服至第21 天时停止用药，月经来潮者在第5 天或未潮者在停药7 d后开始进行下一周期治疗。对照组在常规西药治疗基础上给予防粘连膜治疗，即术后3～7 d内进行宫腔镜复查，将宫腔内坏死组织冲洗干净，同时将氧化再生防粘连膜(Interceed，规格：7.6 cm×10.2 cm/片)剪成6个小片，缓慢置入宫腔内，患者治疗3个月经周期后需行宫腔镜检查。研究组在对照组治疗基础上给予助膜养宫汤治疗，处方：菟丝子15 g、山药15 g、熟地15 g、枸杞子10 g、山茱萸10 g、当归10 g、炒杜仲10 g、川芎10 g、赤芍10 g、红花6 g、桃仁10 g。随证加减：偏肾阳虚者加紫河车10 g、紫石英10 g；偏肾阴虚者加龟板胶10 g、鳖甲10 g；兼有痰湿者加半夏10 g、陈皮10 g；兼有血瘀者加服鸡血藤15 g、黄芪15 g；兼有心烦寐差者加莲子心5 g、合欢皮10 g。每天1剂，常规水煎取汁200 mL，分2次早晚温服，经期不停药，持续服用3个月经周期。

1.3观察指标 ①观察2组治疗后宫腔再粘连、月经改善和妊娠情况，其中月经改善为月经量较治疗前增多、或从无月经到有月经。②应用阴道超声检查记录2组治疗前后子宫内膜厚度。③参照美国生殖协会评分标准[6]，记录2组治疗前后宫腔粘连评分，包括宫腔粘连范围、粘连类型和月经情况三项内容，总分1～4分为Ⅰ级(轻度)，5～8分为Ⅱ级(中度)，9～12分为Ⅲ级(重度)。④2组治疗前后清晨抽取下空腹外周血，应用凝固法检测活化部分凝血酶原时间(APTT)，应用免疫比浊法检测纤维蛋白原(FIB)水平，应用金标法检测D-二聚体(D-D)水平，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清转化生长因子β(TGF-β)、金属蛋白酶抑制因子1(TIMP-1)水平(试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作)。

2 结 果

2.12组宫腔再粘连、月经改善和妊娠情况比较治疗后，研究组宫腔再粘连率显著低于对照组(P<0.05),月经改善率和妊娠率均显著高于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组治疗后宫腔再粘连、月经改善和妊娠情况比较 例(%)

2.22组子宫内膜厚度比较 治疗前，2组子宫内膜厚度比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组子宫内膜厚度均高于治疗前(P均<0.05)，且研究组显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后子宫内膜厚度比较

2.32组宫腔粘连评分比较 治疗前，2组宫腔粘连评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组宫腔粘连评分均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后宫腔粘连评分比较分)

2.42组凝血功能指标比较 治疗前，2组APTT、FIB、D-D水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，2组APTT均较治疗前显著延长(P均<0.05)，FIB、D-D水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组APTT显著长于对照组(P<0.05)，FIB、D-D水平显著低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后凝血功能指标比较

2.52组血清TGF-β和TIMP-1水平比较 治疗前，2组TGF-β和TIMP-1水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，2组TGF-β和TIMP-1水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组均显著低于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后血清炎症因子水平比较

3 讨 论

宫腔手术操作是造成宫腔粘连的常见因素，能破坏损伤子宫内膜基底层，致使其不能增生与修复，并暴露肌层，引发宫腔粘连[7]。重度宫腔粘连患者子宫内膜受损最为严重，为促进宫腔基本形态尽快恢复，临床多行宫腔粘连分离术，但术后宫腔再粘连率仍居高不下。研究发现，子宫内膜的修复与机体微循环障碍、细胞外基质(ECM)集聚和激素状态密切相关[8]，TIMP是ECM代谢的主要调控因子，多存在于体液及组织中，其中以TIMP-1活性最强，可通过与所有MMPs结合而对ECM起到降解作用。TGF-β是细胞增殖调节剂，其过度表达可导致ECM产生增多，而TIMP-1过度表达则可减少ECM降解，引起ECM合成与降解失衡，其可在子宫内膜创面进行性聚集，从而抑制正常子宫内膜生长，加重宫腔粘连[9]。

Interceed膜是由氧化再生纤维素所制成的防粘连产品，其具有良好的可降解性、生物相容性，质地柔软且无毒性，可依据患者需要修剪成不同形态和大小，能紧密贴合子宫内膜创面，并产生胶状保护膜，从而防止宫腔前后壁手术创面的再次接触粘连[10]；其能通过激活纤溶活性而导致蛋白酶释放，降解纤维粘连蛋白；还可改善炎症反应状态，使子宫内膜腺体数量增加，进而降低子宫内膜纤维化程度[11]。但有些患者应用后仍会发生宫腔粘连，故如何更有效地预防宫腔粘连再发生成为一直探讨的问题。

祖国医学认为重症宫腔粘连属于“闭经”“不孕” “月经过少”等范畴，认为肾虚、血瘀与本病发生密切相关[12]。现代中医认为，人流等诸多刮宫手术均是使用金器直接作用于胞宫，易损伤胞宫和冲任二脉，造成脉络不通，血行失常，瘀血内阻，新血不生，出现月经过少，甚至闭经，同时胞脉与胞宫受损，会耗伤肾阴肾精，导致肾精衰少，冲任虚损，久则亏虚，生化乏源，引发诸症[13]。故肾虚血瘀为本病主要病机，病性本虚标实，在治疗中应以补肾填精益髓为主，辅以活血化瘀通络[14]。本研究所用助膜养宫汤处方中菟丝子补益肝肾、固精缩尿；山药补脾养胃、补肾涩精；熟地填精益髓、补血养阴；枸杞子滋补肝肾、益精明目；山茱萸补益肝肾、收涩固脱；当归补血活血、调经止痛；炒杜仲补益肝肾、固经安胎、调理冲任；川芎活血行气、祛风止痛；赤芍清热凉血、散瘀止痛；红花活血化瘀通经；桃仁活血化瘀；诸药合用，共奏滋肾填精、活血化瘀之功效，以促使机体精血充沛、气血旺盛，进而有助于子宫内膜的生长与修复[15]。现代药理研究表明，活血化瘀类中药能抑制机体血小板聚集，降低血液黏度，有较好的抗血栓作用，从而改善盆腔内组织缺血状态，并增强吞噬细胞的吞噬功能，可以通过清除纤维蛋白而修复子宫内膜间质细胞，有助于加快局部瘀血吸收[16]；补肾类中药可起到类雌激素样作用，能对肾-天癸-冲任-胞宫轴进行调整，同时改善机体盆腔内环境，有利于子宫内膜间质和腺体的修复和增殖[17]。

本研究结果显示，治疗后研究组宫腔再粘连率显著低于对照组，月经改善率和妊娠率均显著高于对照组；子宫内膜厚度和APTT显著高于对照组,宫腔粘连评分和FIB、D-D、TGF-β和TIMP-1水平显著低于对照组。提示防粘连膜联合助膜养宫汤治疗肾虚血瘀型重度宫腔粘连术后患者，能明显降低宫腔再粘连率，提高月经改善率和妊娠率，增加子宫内膜厚度，改善凝血功能指标，可能与明显降低TGF-β和TIMP-1水平有关。

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