左乙拉西坦治疗难治性癫痫效果及其对细胞免疫水平的影响分析

黎展鸿，曾志良

(广东省东莞市第五人民医院，东莞 523900)

癫痫是一种以中枢神经系统功能失常为特征的综合征，多数癫痫患者经过药物治疗能够较好的控制，但部分患者对抗癫痫药物治疗反应差，难以有效控制癫痫发作，即为难治性癫痫[1]。难治性癫痫是临床常见神经性疾病，具有病情迁延不愈、疾病不易有效控制等特点，对患者生活造成严重影响。癫痫发病机制方面的研究显示，癫痫患者可见细胞和体液免疫功能异常，其中，细胞免疫功能的异常包括T淋巴细胞亚群、细胞因子及NK细胞活性紊乱等[2]。临床对于该病的治疗目前尚无特效药物，主要采用抗癫痫药物进行治疗，但由于难治性癫痫的特殊性质，抗癫痫药物疗效有限[3]。近年来，有报道显示左乙拉西坦在难治性癫痫的治疗上效果显著，但仅限于临床病例分析，对其作用的深入研究较少[4]。本文探讨左乙拉西坦治疗难治性癫痫的效果及其对患者细胞免疫水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年6月-2017年6月期间我院收治的难治性癫痫患者86例，患者均为原发性难治性癫痫，符合难治性癫痫的相关诊断标准[3]，本次研究经院伦理文员会批准后开展。根据入院先后顺序将其分为对照组43例和观察组43例，给予对照组患者常规治疗，观察组患者在此治疗基础上给予左乙拉西坦治疗。观察组中男24例，女 19 例；年龄 22-58 岁，平均（42.8±7.1）岁；病程 1-5 年，平均（4.6±1.3）年；发作类型：单纯部分性发作11例，复杂部分性发作17例，强直性阵挛性发作15例；合并颅内感染4例，脑血管疾病7例，热性惊厥14例；对照组中男23例，女20例；年龄 21-59 岁，平均（42.5±6.8）岁；病程 1-6 年，平均（4.6±1.2）年；发作类型：单纯部分性发作 10例，复杂部分性发作19例，强直性阵挛性发作14例；合并颅内感染3例，脑血管疾病7例，热性惊厥15例。两组在性别、年龄、发作类型及合并症等资料上比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：⑴符合诊断标准，使用抗癫痫药物在2种及以上且治疗时间在2年以上，血药浓度在有效范围，每月发作次数在4次及以上，时间达15min；⑵无癫痫疾病家族史；⑶资料完整且能够积极配合治疗；⑷自愿参与并签署知情同意书；⑸经CT或MRI证实无器质性、占位性病变。

排除标准：⑴妊娠、哺乳期妇女；⑵癫痫发作次数频繁或间隔时间过短；⑶精神意识障碍；⑷恶性肿瘤；⑸严重心肝肾等重要脏器疾病；⑹对本次研究药物禁忌。

1.3 方法 对照组患者接受常规治疗，即给予患者卡马西平片（生产单位：湖南汉森制药股份有限公司；批准文号：国药准字 H43020232；规格：0.1g）口服，初始剂量为每次5mg/kg，1次/d，然后每周增加日剂量10mg/kg，1次/d，每日剂量不超过20mg/kg；同时给予患者托吡酯片（生产单位：西安杨森制药有限公司；批准文号：国药准字H20020555；规格：25mg）口服，初始剂量为每次 0.5mg/kg，1 次/d，然后每周增加日剂量2mg/kg，每日剂量不超过8mg/kg；连续治疗6个月评估疗效。观察组则在对照组治疗基础上给予患者左乙拉西坦（进口药品：比利时 UCB Pharma S.A；注册证号：H20110409；规格：0.25g）口服，初始剂量为每次 5mg/kg，2 次/d，每隔一周增加日剂量10mg/kg，在增加至35mg/kg后维持剂量进行持续治疗，同样治疗6个月后评估疗效。

1.4 观察指标 ⑴观察两组患者治疗后临床症状、体征改善情况，记录两组患者治疗前后癫痫发作次数。⑵分别在治疗前后采集患者肘静脉血液样本3ml，采用BD Accuri C6流式细胞仪对患者细胞免疫水平进行检测观察，包括CD3、CD4、CD8及DR。⑶观察记录两组患者不良反应发生情况，包括恶心、嗜睡、头晕、记忆力减退、食欲减退、皮疹、白细胞降低等。

1.5 评价标准 无效：患者治疗后临床症状、体征未得到明显改善，癫痫发作次数减少率低于30%；有效：临床症状有所好转，体征有所改善，癫痫发作次数减少30%-70%；显效：临床症状基本消失或完全消失，体征显著改善，癫痫发作次数减少率在70%以上。总有效率=显效率+有效率。

1.6 统计学方法 所有数据均经SPSS 20.0软件包处理，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 观察组总有效率为95.35%，显著高于对照组的83.72%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 两组治疗效果比较[n/%]

2.2 两组细胞免疫水平变化比较 治疗前，两组CD3、CD4、CD8及DR水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组各指标水平改善比对照组更为明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组细胞免疫水平变化比较±s，%）

表2 两组细胞免疫水平变化比较±s，%）

组别观察组对照组时间治疗前CD3 CD4 CD8 DR t P观察组对照组治疗后t P 56.4±2.1 56.8±2.3 0.842 0.402 60.5±3.4 57.6±2.4 4.569 0.000 36.9±2.4 37.1±2.3 0.394 0.694 40.1±2.1 36.9±2.3 6.737 0.000 26.2±1.3 26.5±1.1 1.155 0.251 22.8±1.3 25.7±1.2 10.748 0.000 15.3±1.4 15.4±1.2 0.355 0.723 12.2±1.5 14.8±1.3 8.589 0.000

2.3 两组不良反应发生率比较 两组患者在治疗期间有恶心、嗜睡、头晕、记忆力减退、食欲减退、皮疹、白细胞降低等不良反应发生。观察组患者中不良反应发生率23.26%(10/43)；与对照组的20.93%(9/43)比较，差异无统计学意义（χ2=0.157，P=0.691）。

3 讨论

难治性癫痫是癫痫中常见类型，在全部癫痫患者中占比23%左右，该病作为临床常见神经性疾病，主要表现为阵发性短暂脑部功能障碍，是以突发性、短暂性、反复发作的中枢神经系统失调为主要特征的综合征[5]。难治性癫痫不仅为患者生活带来严重困扰，同时也为其家庭乃至社会带来沉重的经济负担[6]。难治性癫痫发病机制较为复杂，病情不易控制。目前，临床主要采用卡马西平、托吡酯等抗癫痫药物进行治疗，但疗效有限。

现代医学不断发展，在癫痫的治疗上也不再仅仅局限于控制癫痫发作次数、缓解症状体征，而是对患者病情进行全面整体考察，促进患者恢复健康。常规抗癫痫药物主要作用机制为抗惊厥等，在疾病的治疗上有较大的局限性，故而探索更有效的治疗药物十分重要[7]。左乙拉西坦属吡咯烷酮衍生物，是一种新型抗癫痫药物，左乙拉西坦与常规抗癫痫药物作用机制不同，其可通过多重作用机制发挥抗癫痫作用，化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性，其主要通过与中枢神经突触囊泡蛋白2A结合，对突触囊泡内神经递质释放进行调节，使神经异常放电传导被阻断，进而达到抗癫痫的作用。研究表明，左乙拉西坦以中枢神经突触囊泡SV蛋白上的亚基为作用靶点，通过SV蛋白调节囊泡的功能进而调控神经细胞的传导作用，并通过与SV 2A亚基结合，对神经元的异常放电机制和海马体CA1区域椎体神经元的活动进行抑制，从而将N型钙离子通道激活，对其结合突触前膜蛋白产生抑制，最终达到抗癫痫作用。此外，左乙拉西坦口服后能够被迅速吸收，在用药一小时左右即可达到血药峰浓度，生物利用度高，不需要对血药浓度进行监测，药代动力学性质理想，耐受性与安全性也较好[8，9]。本文比较常规抗癫痫药物与左乙拉西坦治疗难治性癫痫的效果。治疗后，观察组总有效率高于对照组，说明在常规治疗基础上加用左乙拉西坦能够促进临床疗效显著提升，患者临床症状、体征可得到更为明显地改善，显著减少癫痫发作次数。究其原因可能是由于常规治疗作用的效果单一，而联合左乙拉西坦能够发挥协同效应，通过不同作用机制共同作用于病灶，两者相辅相成，共同促进疗效整体性提高，显著改善患者症状。

另外，本文初步考察了左乙拉西坦治疗对患者细胞免疫的影响，结果显示，观察组CD3、CD4、CD8及DR水平改善程度显著优于对照组。CD3是成熟T淋巴细胞表面标志；CD4T细胞是辅助性T淋巴细胞，其主要功能是增强吞噬细胞介导的抗感染作用和增强B细胞介导的体液免疫应答；CD8T细胞是抑制/杀伤性T淋巴细胞，主要功能是特异性直接杀伤靶细胞。机体维持正常的免疫功能状态有赖于T淋巴细胞亚群维持一定的比例，尤其是CD4/CD8比值相对稳定。该值降低是机体免疫功能下降的重要标志[10-12]。 CD3、CD4、CD8及DR水平是反应机体免疫异常体征的敏感指标，癫痫患者由于T淋巴细胞亚群失调，常会存在机体免疫功能异常情况。由此可见，左乙拉西坦能够促进难治性癫痫患者细胞免疫水平有效改善，进而改善患者机体免疫功能。此外，观察组不良反应发生率与对照组比较无明显差异，说明在常规抗癫痫药物基础上加用左乙拉西坦并不会明显增加不良反应发生率，具有较高的安全性。

综上所述，左乙拉西坦治疗难治性癫痫能够显著提高治疗效果，改善患者临床症状，减少癫痫发作次数，同时还能够改善细胞免疫水平，安全性高。

参考文献

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