加减益经汤改善卵巢功能减退肾虚肝郁证患者临床症状与妊娠率

李丽美 陶莉莉 和秀魁 孙冬梅 陈玉兴 陈小平 夏建红

广东省妇幼保健院1妇保科，3妇科（广州 511400）；2广州中医药大学第一附属医院妇科（广州 510405）；4广东省中医药工程技术研究院（广州 510095）

卵巢功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）即卵巢的储备功能下降，即卵巢产生卵子的能力减弱，卵泡的质量下降，临床表现为女性生育能力下降和（或）性激素缺乏引起的一系列症状。DOR是一种高度特异质疾病，其发病隐匿，病因与发病机制复杂。DOR进一步发展则形成早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）［1-2］。POI治疗难度大，目前没有有效地方法逆转已经衰退的卵巢功能，西医没有明确有效的方法治疗DOR，人工周期疗法较常用，但DOR患者尚有月经，考虑到激素的副作用，许多患者难以接受激素治疗。临床发现：DOR患者以肾虚肝郁证最多，加减益经汤在改善肾虚肝郁证DOR患者临床症状与提高妊娠率方面疗效较好。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年3月至2015年3月期间在广州中医药大学第一附属医院妇科门诊确诊的DOR肾虚肝郁证患者75例。按随机数字表随机分为中药组（加减益经汤组）38例与西药组（人工周期组）37例，治疗期间剔除不合格病例8例，共完成研究病例67例，其中中药组33例，含不孕患者11例，西药组34例，含不孕患者10例。最大年龄39岁，最小年龄21岁，平均年龄（31.31±4.85）岁。排除其他原因，仅因卵巢功能下降引起的不孕症患者中药组有11例，西药组有10例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照于传鑫主编《实用妇科内分泌学》［3］。西医诊断标准：年龄≥ 18岁，＜ 40岁的女性，连续2次（间隔1个月以上）月经第2～4天血清基础FSH（bFSH）升高，10 mIU/mL＜bFSH＜40 mIU/mL。因DOR引起的不孕症诊断标准：符合DOR的诊断标准，但排除由男方因素、输卵管因素、生殖器官器质性疾病、免疫因素等引起的不孕症。

1.2.2 中医诊断标准 中医无DOR的病名。参照普通高等教育“十一五”国家级规划教材《中医妇科学》［4］第2版教材中的月经病的诊断、2002年中药医药科技出版社出版的《中药新药临床研究指导原则》［5］中的中药新药治疗月经不调的临床研究指导原则和2012年国家中医药管理局编写的《中医病症诊断疗效标准》［6］，拟定DOR肾虚肝郁证诊断标准如下：

主症：（1）月经失调：月经先期、月经后期、月经先后不定期、月经过少、月经过多等，月经色淡黯、质稀或暗红，经行不畅夹有血块；（2）腰骶酸痛；（3）胸胁、乳房胀痛；（4）不孕、不育；次症：（5）头晕耳鸣；（6）性欲减退；（7）神疲乏力；（8）小腹胀痛；（9）脘闷不舒伴叹息；舌脉：舌淡黯，苔薄白，两尺脉沉弱或舌红，苔薄白，脉弦或涩。

主症符合（1）（2）（3）或（2）（3）（4）或（1）（2）（3）（4），同时具备次症（5）（6）（7）（8）（9）中1项或1项以上，结合舌脉即可辨证为DOR肾虚肝郁证。

1.2.3 排除标准 （1）年龄＜18周岁或≥40周岁；（2）双侧或单侧卵巢切除或放化疗等引起DOR；（3）染色体核型异常；（4）先天或后天生殖器官器质性疾病而致月经失调；（5）对于没有月经症状，以不孕就诊的患者，排除由男方因素、输卵管因素、生殖器官器质性疾病等除DOR外的其他因素引起的不孕；（6）合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病，乳腺肿瘤；（7）3个月内有服用雌孕激素、中药与针灸治疗史或闭经病史；（8）对多种药物过敏，或已知对本药组成成分过敏者；（9）未按规定服药或未能定时随访，无法判定疗效或资料不全影响疗效判定。

1.3 治疗方法

1.3.1 中药组治疗方法 入组后第1个月经周期月经干净第1天服用加减益经方（由熟地20 g，菟丝子20 g，当归10 g，白芍10 g，丹参15 g，党参20 g，柴胡6 g等9味中药组成），1剂/日，早晚分服，经期停服，3个月经周期为1个疗程。临床应用随症加减，肾阳虚明显加淫羊藿15 g、巴戟天15 g，肾阴虚明显加枸杞子15 g、女贞子15 g，肝郁血瘀明显者加郁金15 g、丹皮15 g，脾虚明显者加山药15 g、白术15 g、血虚明显加制首乌15 g、黄精15 g。中药煎煮方法：选用砂锅，中药先浸泡30 min，第1煎加水没过饮片两横指（2 cm），武火煮开后文火煮60 min，第2煎加水没过饮片即可，武火煮开后文火煮30 min，将2次药汁兑匀，早晚8：00各服一半。

1.3.2 西药组治疗方法 西药组患者于入组后第1个月经周期第5天8：00服用戊酸雌二醇片（补佳乐）2 mg，1次/d，月经周期第16天加用地屈孕酮片（达芙通）10 mg，2次/d，早晚8：00口服，3个月经周期为1个疗程。（补佳乐：每片含戊酸雌二醇1 mg，由拜尔医药保健有限公司广州分公司生产，批准文号：国药准字J20080036；地屈孕酮片：由Abbott Biologi⁃cals B.V。生产，批准文号：注册证号H20110211。）

1.4 观察指标 治疗前后主要中医症状积分、次要中医症状积分、中医症状总积分。中医症状评分标准：参照《中药新药临床研究指导原则》［5］，并结合临床实际情况，根据患者的临床症状及程度进行评分。患者入组后第1个月经周期第2～5天与停药后第1个月经周期第2～5天采集患者临床症状，如月经情况与其他伴随症状等。

1.5 两组患者治疗期间妊娠情况 记录治疗开始后半年内两组病例中仅因卵巢功能下降引起的不孕症患者的妊娠情况（若第一次抽血检测血β⁃HCG升高的时间在治疗开始后的半年后内则确诊为妊娠）。

1.6 统计学方法 应用SPSS 19.0 for windows统计软件进行统计学处理，检验水准取α=0.05。计量资料以均数±标准差表示；均数比较前行方差齐性检验；两样本均数比较采用独立样本t检验；自身前后对照采用配对t检验；计数资料采用卡方检验，等级资料比较采用秩和检验。

2 结果

2.1 治疗前后主要中医症状积分比较 中药组的主要症状治疗后积分较治疗前显著降低（P＜0.01），而西药组只有“月经周期紊乱”、“月经量的改变”、“月经血质的改变”治疗后积分较治疗前显著降低（P＜0.01）。“月经周期紊乱”这一症状治疗后积分差值西药组较中药组升高（P＜0.05），其余主要症状积分差值中药组较西药组明显升高（P＜0.05或P＜0.01）。见表1。

表1 两组病例治疗前后主要中医症状积分比较Tab.1 Main TCM symptom integral comparison before and after treatment in two groups ±s

表1 两组病例治疗前后主要中医症状积分比较Tab.1 Main TCM symptom integral comparison before and after treatment in two groups ±s

注：每组病例治疗前与治疗后积分相比，★P＜0.05，★★P＜0.01；两组病例治疗前、治疗后、治疗前后差值积分相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01

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2.3 治疗前后中医症状总积分比较 两组治疗后中医症状总积分较治疗前显著降低（P＜0.01）。中药组的总积分差值较西药组显著降低（P＜0.01）。见表3。

2.4 妊娠率比较 中药组的妊娠率与西药组相比，无明显差异（P＞0.05）。见表4。

表2 两组病例治疗前后次要中医症状积分比较Tab.2 Secondary TCM symptom integral comparison before and after treatment in two groups ±s

表2 两组病例治疗前后次要中医症状积分比较Tab.2 Secondary TCM symptom integral comparison before and after treatment in two groups ±s

注：每组病例治疗前与治疗后积分相比，★P＜0.05，★★P＜0.01；两组病例治疗前、治疗后、治疗前后差值积分相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01

中医次要症候头晕耳鸣性欲减退神疲乏力小腹胀痛脘闷不舒伴叹息中药组（n=33） 西药组（n=34）治疗前积分0.64±0.90 1.12±1.08 0.58±0.71 0.39±0.50 1.61±1.37治疗后积分0.24± 0.56★★0.55± 0.67★★0.15± 0.36★★0.12± 0.33★★0.61± 0.50★★△积分0.39±0.50 0.58±0.61 0.42±0.50 0.27±0.45 1.00±0.90治疗前积分0.68±0.98 1.06±1.07 0.41±0.70 0.35±0.49 1.29±1.36治疗后积分0.50±0.71 0.91±0.90★0.32±0.53 0.29±0.46 0.91± 0.89★★△积分0.18±0.39▲0.15±0.40▲0.09±0.29▲0.06±0.24▲0.38 ± 0.49▲▲

表3 两组病例治疗前后中医症状总积分比较Tab.3 TCM symptoms total integral comparison before and after treatment in two groups ±s

表3 两组病例治疗前后中医症状总积分比较Tab.3 TCM symptoms total integral comparison before and after treatment in two groups ±s

注：每组病例治疗前与治疗后积分相比，★P＜0.05，★★P＜0.01；两组病例治疗前、治疗后、治疗前后差值积分相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01

组别中药组西药组t值P值例数33 34治疗前总积分22.52±14.81 20.56±14.53 0.546 0.587治疗后总积分9.03± 9.05★★13.65± 10.51★★-1.924 0.059△总积分13.48±7.13 6.91± 4.58▲▲4.473 0.000 t值10.86 8.80 P值0.000 0.000

3 讨论

卵巢功能衰竭是一个逐渐进展性的疾病。DOR 若得不到及时诊治，则发展为 POI［1，7］或卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），导致卵巢功能不能逆转，直至衰竭。

目前西医尚未发现可逆转或减慢卵巢衰退过程的药物。多通过补充激素来恢复正常的月经。人工周期疗法模拟人体正常生理周期，通过外源性的激素直接作用于靶器官，促进卵泡生长、成熟及排出，调整月经周期，进而又通过反馈作用调节HPO轴功能，调理生殖内分泌［8］，其恢复月经周期准确。本研究证实，人工周期疗法较加减益经汤在改善月经周期方面疗效好，但在改善其他临床症状方面不如加减益经汤，如：“月经量的改变”、“月经血质的改变”、“腰骶酸痛”、“胸胁、乳房胀痛”、“头晕耳鸣”、“性欲减退”、“神疲乏力”、“小腹胀痛”、“脘闷不舒伴叹息”，对“腰骶酸痛”、“胸胁、乳房胀痛”无改善作用。这可能是因为中西医诊治疾病的思路完全不同。激素补充治疗能快速补充人体内缺少的雌孕激素，但不能综合调理患者的各项临床症状，只对因激素减少引起的相关症状效果较明显。人工周期疗法长期应用时存在一定副作用，主要是增加了乳腺癌、子宫内膜增生甚至癌变等疾病的发病危险［6］。且停药后病情反复，疗效不持久，许多患者难以接受。DOR的患者有些无症状，或仅有月经失调，月经尚有来潮，这也使得许多患者不愿意接受激素治疗。

2014年国外一项RCT研究发现：黄体期添加2 mg戊酸雌二醇可明显增加DOR患者的生化妊娠率、临床妊娠率及活产率［9］，说明激素补充在增加妊娠率方面或许是有效的，但文献报道不一。妊娠是一个复杂的生理过程，需要各个器官功能正常，且协调一致。在提高妊娠率方面，本研究证实，加减益经汤组较人工周期组妊娠高，但因为观察时间短，病例数不够，尚无统计学差异。

《傅青主女科·年未老经水断》指出：“有年未至七七而经水先断者，人以为血枯经闭也，谁知是心肝脾之气郁乎！”提出心肝脾气郁与DOR、POI的发病密切相关，并采用益经汤治疗。临床实践证实：中医药在调经、促孕、安胎方面具有独特的优势。近些年临床研究发现：中医药治疗DOR、POI疗效较好。许小凤教授［10］治疗DOR以补肾活血为治疗大法，同时结合补肾调周理论，进行月经周期分段论治，疗效较好。吴克明教授［11］治疗POF，从肾肝脾入手，创制了新加苁蓉菟丝子丸以补养肝肾，疏肝健脾，养血活血。近来研究发现芬吗通联合具有滋养肾气，补血滋阴，清热燥湿，利湿安神作用的坤泰胶囊，可提高卵巢功能下降患者卵巢储备功能，改善IVF结局［12］。

加减益经汤由益经汤原方去白术、山药、生枣仁、丹皮，加丹参、菟丝子，易人参为党参组成。其配伍合理、简洁，肾、脾、肝三脏同调，具有补肾疏肝、健脾活血之功，兼顾清养心肺，全方重在培本，轻疏泄，补而不腻，疏不耗正，遣方用药静中寓动，补中有散，“妙在补以通之，散以开之耳”。加减益经汤可明显改善肾虚肝郁证DOR患者的临床症状，提高妊娠率，值得临床推广应用。

本次研究因研究病例数目较少，观察时间短，缺乏说服力。今后研究需加大样本量，延长观察时间，以增加说服力。另外，若能将加减益经汤做成中成药，则可解决中药汤剂服药不方便的问题，是将来可改进的地方。

参考文献

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