盐酸利托君和硫酸镁联合用药治疗自发性先兆早产的临床观察

杨 洋，刘 杰，吕兆镒，陈怡琼

(浙江中医药大学 第二临床医学院，浙江 杭州 310053)

早产指孕龄≥28周且<37周分娩者[1]。在我国，早产数量约占总分娩量的5%～15%，约75%的新生儿死因与早产有关，25%的存活早产儿有不同程度的智力障碍或神经系统疾病[2]。有研究[3]显示，约64. 89%的早产发生在妊娠32～33+6周。为了降低早产发生率，临床上常用盐酸利托君和硫酸镁抑制宫缩、延长妊娠时间。笔者分析对比了盐酸利托君和硫酸镁单一用药与联合用药对治疗先兆早产的临床疗效、新生儿结局、不良反应、患者输液总时间和睡眠时间，发现联合用药临床效果更满意。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2015年6月—2017年5月在浙江省新华医院就诊的自发性先兆早产[1]患者，年龄24～35岁，孕周32～33+6周，共90例。根据使用宫缩抑制剂的不同，将患者分为A组(单独使用盐酸利托君)、B组(单独使用硫酸镁)、C组(盐酸利托君和硫酸镁联合使用)三组，每组30例。其中A组平均年龄30.2±1.7岁，平均孕周32.9±0.5周，初产妇14例，经产妇16例；B组平均年龄30.4±1.9岁，平均孕周33.0±0.7周，初产妇16例，经产妇14例；C组平均年龄29.7±2.1岁，平均孕周32.8±0.4周，初产妇14例，经产妇16例；三组患者的一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

入组标准：1单胎头位妊娠；2孕32～33+6周；3符合先兆早产的临床诊断：有规则的宫缩(20分钟≥ 4次宫缩，或60分钟≥ 8次)；经阴道超声测得宫颈管长度小于2 cm，或宫颈管呈进行性消退4胎儿宫内情况良好。

排除标准：①胎膜早破；②阴道流血；③宫口开大≥ 3 cm；④患有妊娠合并症、并发症；⑤羊水过少；⑥绒毛膜羊膜炎；⑦胎儿生长受限；⑧胎儿染色体异常疾病；⑨肝肾功能不全及药物过敏者。全部患者皆无继续妊娠和使用宫缩抑制剂的禁忌症。

1.2 治疗 A组患者给予盐酸利托君单一治疗。将100 mg盐酸利托君注射液 ( 台湾信东生技股份有限公司，进口药品注册证HC20130029，规格 5 mL:50 mg) 加于5%葡萄糖溶液500 mL中静脉滴注，初始剂量为5滴/min，根据患者的血压、心率、宫缩情况调整滴速，每10 min可增加5滴/min，最大滴速为35滴/min，待宫缩抑制后维持滴注12 h，在停止静脉滴注前30 min改为口服盐酸利托君片(台湾信东化学股份有限公司，进口注册证号HC20080023，规格10 mg/片)10mg，最初24 h每2 h服1片(10 mg)，此后根据患者反应及宫缩情况，调整为每4～6 h服用1～2片(10～20 mg)，无明显宫缩后停用盐酸利托君片。

B组患者给予硫酸镁治疗。将25%硫酸镁(杭州民生药业有限公司，国药准字号H33021961，规格 10 mL:2.5 g) 4 g加于25%葡萄糖溶液20 mL中，5 min内缓慢静脉注射，以后用25%硫酸镁注射液60 mL，加于5 %葡萄糖注射液1 000 mL中静脉滴注，速度为2 g/h，每天总量不超过30 g，待无明显宫缩后停止用药。

C组患者给予盐酸利托君联合硫酸镁治疗。硫酸镁治疗方法同B组，同时让患者口服盐酸利托君片，方法同A组。待产妇下腹疼痛感减轻时，停用硫酸镁；无明显宫缩后停用盐酸利托君片。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 药物的显效时间(开始用药至宫缩强度减弱或频率降低的时间，min)、孕周延长时间(开始用药至胎儿娩出的时间，d)、足月分娩率。

1.3.2 新生儿结局 比较新生儿出生体重(g)、Apger评分≤7分(Apger评分是目前国际上公认的新生儿窒息评价标准)、围产儿死亡率。

1.3.3 其他 用药后不良反应发生率；静脉输液时间(入院后静脉输液时间总和，h)、患者睡眠时间(入院后平均每日夜间睡眠时间，h)。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件处理数据；计量资料多组比较采用方差分析，组间两两比较采用t检验；计数资料用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效及不良反应 A、C两组药物显效时间、孕周延长时间、足月分娩率均优于B组，差异均有统计学意义(P<0.05)；但A组和C组间差异均无统计学意义(P>0.05)；见表 1。A组不良反应发生率(33.3%)明显高于B、C两组(6.7%、10%)，差异有统计学意义(χ2=17.633，P<0.05)；但B组与C组间差异无统计学意义(χ2=12.64，P>0.05)。

表1 三组临床治疗效果比较

注：与B组比较，P<0.05。

2.2 新生儿结局比较 A、B、C三组新生儿出生5分钟Apger评分≤7分(10%、13.3%、10%)、围产儿死亡率(3%、3%、0)相比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 输液总时间和睡眠时间 计较A组与C组的总输液时间明显低于B组，而睡眠时间高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)；A组与C组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 输液总时间和睡眠时间

注：*与B组比较，P<0.05。

3 讨论

早产作为围产儿患病和死亡的首要因素，近年来发病率不断增高。先兆早产患者使用宫缩抑制剂可明显延长孕周，为促胎肺成熟和胎儿宫内转运赢得宝贵时间[4]。目前，国内外使用的宫缩抑制剂主要有β-肾上腺素能受体激动剂、硫酸镁、阿托西班、钙通道阻滞剂、前列腺素合成酶抑制剂等[5]。盐酸利托君属于β2-受体激动剂，可与子宫平滑肌细胞表面的受体结合，降低细胞内钙离子浓度，松弛子宫平滑肌，疗效确切。但利托君也可兴奋其他器官的β-受体，产生一系列不良反应，限制了其在临床上的使用[6-7]。硫酸镁中的镁离子可竞争性抑制子宫平滑肌细胞中的钙离子，阻止钙离子进入细胞，从而抑制子宫收缩，但有效的血镁浓度与中毒浓度接近，可出现呼吸加快、头晕头痛、恶心呕吐等不良反应，使治疗时被迫减量或停药，影响保胎效果[8]。

本研究结果表明，盐酸利托君组药物显效时间短于联合组和硫酸镁组，与国内外研究结果一致[9]。因利托君具有高选择性，可直接抑制肌钙蛋白和肌动蛋白的收缩；联合组起效时间略长于利托君组的原因可能为口服药物比注射剂吸收慢、生物利用度低。结果还显示，利托君组的不良反应发生率明显高于其他两组，与文献[6-8]研究结果一致。本次研究还发现，硫酸镁组输液时间明显长于其他两组，且患者睡眠时间短，可能硫酸镁组输液时间长影响患者休息，降低保胎效果。

综上所述，盐酸利托君和硫酸镁联合使用治疗先兆早产具有起效快、抑制宫缩持久、不良反应少的特点，可明显延长孕周，降低早产发生率，减少输液时间，患者舒适度高，值得在临床上推广。

参考文献：

[1] 谢幸.妇产科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013:58-61.

[2] 周小燕.阿托西班与利托君临床治疗早产疗效的系统评价[J].中华妇幼临床医学杂志,2014,10 (2 ):170-176 .

[3] 胡春霞. 470例早产相关因素及早产儿结局分析[J].中国妇幼保健，2013,28(18):2914-2916.

[4] 李金香盐酸利托君治疗先兆早产的效果及安全性分析[J].中国医师杂志,2014，16(6)：830-832.

[5] 冉静.盐酸利托君与硫酸镁治疗先兆早产的Meta分析[J].实用妇产科学,2014, 30(1):65-68.

[6] Driul L,Londero AP Adorati-Menegato A,etal. Therapy side-effects and predictive factors for preterm delivery in patients undergoing tocolysis with atosiban or ritodrine for threatened preterm labour[J]. J Obstet Gynaecol.,2014, 34(8)：684-693.

[7] 包春荣.盐酸利托君预防早产的不良反应及防治措施[J].药物不良反应杂志,2015， 17(4)：287-290.

[8] McNamara HC,Crowther CA, Brown J. Different treatment regimens of magnesium sulphate for tocolysis in women in preterm labour[J]. Cochrane Database Syst Rev. ,2015，12:1-38.

[9] 许雅娟阿托西班与利托君治疗高龄孕妇先兆早产临床观察[J]. 山东医药,2015，55(43)： 48-50.