乳腺癌患者的HSP90α、CA153、CEA、Fer水平变化及临床意义

何彪，罗海华，苏晓文，曾洲红

在我国，乳腺癌是女性患病率最高的癌症之一，近年来呈明显上升趋势［1-2］。乳腺癌已经成为现代女性健康的首要致死疾病，死亡率在过去的30年中增加两倍。调查显示，生活习惯的改变和工作压力的影响，城乡女性的患病率远高于农村女性［3］。由于乳腺癌具有极大的隐匿性，在发病的早期几乎没有临床症状。因此提高乳腺癌的早期诊断水平具有重要的临床意义。

目前临床上检测乳腺癌的指标有CA153（糖类抗原153）、CEA（癌胚抗原）和Fer（铁蛋白），但单个指标检测存在敏感度和特异性较低的情况。热休克蛋白（HSP90α）属于分子伴侣的一类，存在于细菌和真核细胞中，最新研究表明，HSP90α与肿瘤细胞的突变有关，它能融合肿瘤细胞的蛋白并维持肿瘤细胞的稳定性，在乳腺肿瘤细胞恶性转化中起关键作用。本次研究将联合检测HSP90α、CA153、CEA和Fer的血清浓度，提高乳腺癌血清肿瘤标志物的诊断效能。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集本院2016年1月～2017年3月的乳腺癌住院患者共85例，平均年龄（23.6±16.8）岁，所选病例均严格按照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）》和《乳腺癌诊疗规范（2011年版）》相应的要求进行筛选；乳腺良性肿块组96例，平均年龄（30.5±18.2）岁；健康体检对照组120例，平均年龄（25.8±10.6）岁。

1.2 检测方法 采集以上检测对象的约5 ml血液，待血液自然凝固后，3 000 r/min离心10 min后分离血清，放置-20℃保存待检。HSP90α采用上海抚生实业有限公司提供的ELISA试剂。CA153和CEA使用雅培ARCHTECT-I2000进行检测，使用相应的配套试剂。Fer检测使用强生VITROS-5600全自动生化免疫整合系统和相应的配套试剂。

1.3 结果判定标准 根据试剂盒提供的资料，各指标诊断乳腺癌的临界值分别为；HSP90α：52 ng/ml；CEA：5 ng/ml，CA125：35 U/ml，FER：150 ng/ml。各指标高于临界值判断为阳性。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件包对数据进行处理分析。计量资料用“x±s”表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 在乳腺癌组中的HSP90α、CA153、CEA、Fer水平浓度均高于乳腺良性肿块组和健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在健康对照组和乳腺良性肿块组的组间对比中，各指标水平浓度差异没有统计学意义，见表1。

表1 各组HSP90α、CA153、CEA、Fer水平浓度比较较（x±s）Table1 Comparison of levels of HSP90 alpha,CA153,CEA and Fer in each group(x±s)

2.2 在乳腺癌的诊断单项指标中，HSP90α的敏感度和特异性最高，分别为79.9%和97.2%。CA153、CEA、Fer三者敏感度比较：Fer＞CA153＞CEA，三者的特异性比较：CA153＞CEA＞Fer。CA153、CEA和Fer的联合检测敏感度高于单个指标，四项指标联合检测的敏感度明显增高，高达83.4%，但特异性相对降低为93.7%，见表2。

表2 单项HSP90α、CA153、CEA、Fer及联合检测对乳腺癌的敏感性和特异性Table2 Sensitivity and specificity of single item HSP90 alpha,CA153,CEA,Fer, and joint detection for breast cancer

3 讨论

研究发现，癌症在本质上就是基因病，癌细胞在分裂倍增过程中，因为受到各自生物学特性和各种致癌因子的影响，分化存在复杂性和多样性。同一种的癌细胞可合成多种血清标志物，而不同类型的癌或同种癌的不同组织类型可以分泌相同的血清标志物［4-7］。所以目前还没有找到敏感性和特异性都很高的标志物。本研究通过检测乳腺癌的多个血清标志物水平浓度，探讨联合检测在诊断乳腺癌的临床价值。

HSP90α是存在于人体细胞中的一类蛋白质，在肿瘤细胞有高水平的表达［8-9］。研究发现，HSP90α一方面通过参与肿瘤的细胞应答来调节肿瘤细胞的生长与凋亡［10-11］；另一方面通过刺激肿瘤组织的新生血管生长和调节肿瘤细胞的免疫反应等机制，最终刺激肿瘤细胞的增殖和分化［12］。国外研究显示，HSP90α可作为蛋白伴侣合成肿瘤细胞蛋白［14-15］；Wang J等发现HSP90α还可以提高肿瘤细胞耐受性［16］，阻碍宿主的免疫系统的攻击。在本次研究的乳腺癌患者中，HSP90α的血清水平明显高于乳腺良性肿块组和健康对照组，有统计学上的差异。通过对分化程度差或晚期的患者中的HSP90α血清浓度进行统计分析，发现HSP90α浓度与病情成正相关的关系。

CA153和CEA两者都是糖类抗原，与乳腺癌具有较好的临床诊断价值。CA153存在于多种的腺癌细胞中，具有一定的器官特异性，是较好的乳腺癌肿瘤标志物。在诊断乳腺癌的特异性，CA153高于CEA［13-14］，有专家认为在乳腺癌患者中CA153的阳性率高达80%［15-20］。美国临床肿瘤学会ASCO（American Society of Clinical Oncology）把CA153作为乳腺癌的早期筛查、诊断的重要血清标志物［21-22］。另外大量的临床研究结果表明［23-26］，CEA在乳腺癌血清中有高的表达，虽然在本次的实验中的敏感度不高仅33.6%。但特异度为95.2%。有文章报道［27］CEA可作为判断乳腺癌预后情况的独立因素之一。Fer作为存储铁的主要形式，为急性时相反应蛋白的一种，大量存在于心肝肾等器官的细胞网状内皮系统中。研究发现［28-29］，肿瘤细胞在增殖的过程中，铁的利用会降低，从而导致Fer浓度升高；Fer作为APRP的一种癌基因能促进合成；廓清的减少等机制导致肿瘤发生后血清中的Fer浓度会增加。临床上，在肿瘤患者中常能检测到高浓度的Fer，本次实验也证实了这点［30］。

通过分析本次研究发现，单个检测HSP90α、CA153、CEA、Fer在诊断乳腺癌有一定的临床价值，灵敏度分别为80.0%、62.3%、33.6%、65.5%，CA153、CEA和Fer三者的联合检测效能与其他研究的数据相符［31］。HSP90α、CA153、CEA和Fer联合检测能更好的提高诊断效能（灵敏度82.4%），更有助于乳腺癌的早期筛查和诊断。

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