可溶性髓样细胞触发受体1与可溶性血红蛋白清道夫受体诊断呼吸机相关性肺炎的价值

李明霞，洪智峰，陈伟健，冯洁仪

(广州医科大学附属顺德医院内二科，广东 佛山 528315)

呼吸机相关性肺炎(VAP)是机械通气严重的并发症之一，早期诊断以给予早期充分抗生素治疗成为降低发生率和死亡率，改善VAP预后的关键。然而现有的临床和病原学诊断标准因有创性，缺乏敏感性和特异性等问题，使VAP早期诊断成为临床医师和研究者面临的严峻挑战，因此，寻找更加敏感、可靠、简单、快速的诊断指标迫在眉睫。可溶性髓样细胞触发受体1(sTREM-1)因具有出现早、半衰期较短、与体内感染同步、检测耗时短等优点，成为感染性疾病新近发现的一个高度敏感、特异的独立诊断指标。目前研究[1-3]已经证实sTREM-1在社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、细菌性肺炎和脓毒症等炎症性疾病中具有重要的临床诊断价值，在VAP诊断中亦有不少报道，其诊断价值获得大多数研究肯定，但得出的结论不尽一致，在诸如实验室检测方法、采用何种标本及诊断阈值、参考标准等方面仍存在较大争议，甚至其VAP诊断价值正备受质疑。目前国内外研究[4-5]已证实可溶性血红蛋白清道夫受体(sCD163)在冠状动脉粥样硬化、败血症、肝衰竭及2型糖尿病等众多疾病中，具有重要评估价值。新近发现sCD163与脓毒症密切相关，并发现sTREM-1与sCD163呈显著正相关，其结果表明sTREM-1+sCD163联合检测可作为诊断脓毒症的可靠指标[6]。本研究对VAP患者、普通肺炎患者和正常健康者血清中sTREM-1与sCD163水平进行联合检测，分析各组sTREM-1与sCD163水平差异及两者的相关性，探讨sTREM-1、sCD163及其联合检测在VAP早期诊断中的价值，为VAP临床治疗提供重要参考和指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015—2016年广州医科大学附属乐从医院呼吸内科重症监护室的VAP患者50例为A组，男31例，女19例，年龄45～77岁，平均(62.1±5.5)岁，均符合重症肺炎标准[7]，并根据患者预后情况分为康复组(23例)和死亡组(27例)；选择同期本院呼吸内科收治的普通肺炎患者50例为B组，男35例，女15例，年龄49～75，平均(59.2±4.9)岁，均符合社会获得性肺炎的诊断标准[7]；选择同期本院体检中心接受健康体检人员50例为C组，男33例，女17例，年龄50～71例，平均(59.2±4.9)岁。3组的性别、年龄等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具可比性。均对本研究知晓并签署知情同意书，并经本院医学伦理委员会批准。

1.2 标本采集与检测

A组于治疗前(第1天)、治疗后第3、7天及出院或死亡时，B组于治疗前(第1天)及出院时，C组于入组(第1天)时抽取受试者外周血4 mL，用带有肝素钠的试剂管保存，采用双抗体夹心ELISA法检测血清sTREM-1、sCD163及C反应蛋白(CRP)水平，操作严格按试剂盒说明书进行。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 入组第1天3组血清sTREM-1和sCD163水平比较

A组血清sTREM-1和sCD163水平明显高于B、C组，B组明显高于C组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

组别nsTREM-1ρ/(ng·L-1)sCD163ρ/(μg·L-1)A组5071.5±15.9*#322.8±59.9*#B组5041.9±9.9*176.9±38.9*C组5016.7±3.322.9±5.6

*P<0.05与C组比较；#P<0.05与B组比较。

2.2 VAP患者康复组与死亡组血清sTREM-1水平比较

康复组血清sTREM-1水平经治疗后逐渐下降，出院当天sTREM-1水平明显低于第1、3、7天(P<0.05)；死亡组sTREM-1水平在死亡当天处于最高水平，明显高于第1、3、7天(P<0.05)；2组同时间sTREM-1水平比较，死亡组均明显高于康复组(P<0.05)，见表2。

表2VAP患者康复组与死亡组血清sTREM-1水平比较

组别n第1天第3天第7天出院或死亡当天康复组2361.5±11.2*57.8±9.7*50.7±7.7*38.6±5.6*#死亡组2783.5±15.979.6±13.385.8±16.995.9±18.1#

*P<0.05与死亡组同时间比较；#P<0.05与同组治疗第1、3、7天比较。

2.3 VAP患者康复组与死亡组血清sCD163水平比较

康复组血清sCD163水平经治疗后逐渐下降，出院当天sCD163水平明显低于第1、3、7天(P<0.05)；死亡组sCD163水平在死亡当天处于最高水平，明显高于第1、3、7天(P<0.05)；2组同时间sCD163水平比较，死亡组均明显高于康复组(P<0.05)，见表3。

表3VAP患者康复组与死亡组血清sCD163水平比较

组别n第1天第3天第7天出院或死亡当天康复组23277.6±67.9*235.9±55.7*212.9±49.9*171.2±38.6*#死亡组27370.9±78.7377.9±82.1433.8±86.9475.9±98.1*#

*P<0.05与死亡组同时间比较；#P<0.05与同组治疗第1、3、7天比较。

2.4 3组出院或死亡当天血清sTREM-1、CRP水平比较

出院或死亡当天，VAP患者死亡组血清sTREM-1、CRP水平均明显高于VAP患者康复组、B组和C组(P<0.05)；VAP患者康复组、B组、C组3组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

组别nsTREM-1ρ/(ng·L-1)CRPρ/(mg·L-1)A组 康复组2338.6±5.635.7±10.6 死亡组2795.9±18.1*71.9±18.9*B组5036.9±4.933.3±7.1C组5016.7±3.323.8±6.8

*P<0.05与VAP患者康复组、B组、C组比较。

3 讨论

目前对VAP发病机制的研究[7-8]认为，VAP机体内存在炎症因子的过度表达、促炎介质与抗炎介质的失衡，若以促炎介质占主导地位，将引起肺部炎症反应过度激活，导致系统性炎症反应甚至急性呼吸窘迫综合征，引发多器官功能损害，因此，过度炎症反应和免疫抑制是VAP的重要机制,通过对炎症介质的检测,可对VAP做出早期诊断。近年来随着检测技术的提高和对VAP的深入研究,早期反映VAP的新炎症介质或生物标志物不断出现,其中以CRP及sTREM-1备受国内外临床医师和研究者关注，但有关CRP是否有助早期诊断VAP目前仍存在不少争议。

sTREM-1是由Bouchon等[9]首次发现的髓系细胞触发性受体1(TREM-1)的可溶性形式，在嗜中性粒细胞、成熟单核细胞和巨噬细胞表面表达，与感染的关系非常密切。sTREM-1具有出现早、半衰期较短、与体内感染同步、检测耗时短等优点，是感染性疾病的一个高度敏感、特异的独立预测指标。Chastre等[10]的一项早期研究证明sTREM-1在VAP诊断中具有高度敏感性(98%)和特异性(90%)；许启霞等[11]研究发现，当取阈值为143.83 ng·L-1时，sTREM-1可得到最佳诊断敏感性和特异性，分别为92.9%、81.8%；Oudhuis等[12]的研究虽然发现VAP患者支气管肺泡灌洗液(BALF)中sTREM-1浓度的均值显著高于非VAP患者，但ROC曲线下面积仅为0.58，即BALF中sTREM-1诊断VAP特异度和敏感度均不高，诊断价值有限；Horonenko等[13]一项前瞻性研究发现呼吸机呼出气冷凝液(EVC)中sTREM-1的检测对VAP的诊断有较大的应用价值；周超等[14]的研究亦支持了这一观点；陈月馨等[15]发现血浆sTREM-1浓度VAP组显著高于非VAP组，ROC曲线分析显示诊断的特异度高，但敏感度低，认为sTREM-1可作为早期诊断VAP特异性高的一种参考指标；张婷婷等[16]的对比研究则表明，VAP患者气管内抽吸物(EA)中sTREM-1的诊断价值优于血浆sTREM-1，认为其是VAP诊断和治疗疗效判断的一种较理想的参考指标。上述研究提示，sTREM-1作为炎症反应标志物为VAP的诊断提供了新的证据支持，其VAP诊断价值已获国内外大多数研究者的肯定，sTREM-1水平检测无疑可提高临床医师识别VAP的能力。但目前各研究得出的结论不尽一致，在诸如实验室检测方法、采用何种标本及诊断阈值、标准等方面仍存在较大争议。甚至随着临床研究的不断深入，sTREM-1对VAP的早期诊断价值正不断受到质疑。很多研究者[10-16]提出sTREM-1应联合检测其他敏感指标以提高VAP诊断敏感性和特异性。新近发现与感染性疾病如脓毒症、败血症和肝衰竭等密切相关的sCD163可能是具有研究和诊断价值的sTREM-1联合指标[6]。

sCD163是CD163的可溶性形式，在血清、组织液中易于检测。最近有研究[17-18]发现，sCD163与感染性疾病—脓毒症关系密切。Gaini等[17]研究显示，sCD163在严重脓毒症组中高于非感染组；邓文龙等[18]研究发现，脓毒症患者血浆sTREM-1和sCD163的表达水平均明显高于非脓毒症者和健康对照者，且sTREM-1和sCD163的AUC均高于PCT、CRP和WBC，其结果表明，sTREM-1和sCD163均能作为炎症感染指标通过影响脓毒症机体的非特异免疫来发挥作用，其表达水平能反映脓毒症严重程度。另外，他们还发现sTREM-1与sCD163呈显著正相关，提示sTREM-1与sCD163可能存在某种相关。其机制可能是TREM-1通过激活NF-κB途径促进CD163的表达和sCD163的释放，TREM-1作为“放大器”扩大了机体炎症反应，含有膜CD163的巨噬细胞作为“效应器”执行病原体的清除，膜TREM-1与膜CD163显著相关，sTREM-1与sCD163可间接反映这种关系。综上所述，sTREM-1联合sCD163检测可作为诊断脓毒症的可靠指标。

本研究结果显示，入组第1天A组血清sTREM-1和sCD163水平明显高于B、C组，B组明显高于C组；VAP患者康复组血清sTREM-1、sCD163水平经治疗后逐渐下降，出院当天明显低于第1、3、7天，死亡组血清sTREM-1、sCD163水平在死亡当天处于最高水平，明显高于第1、3、7天，2组同时间血清sTREM-1、sCD163水平比较，死亡组均明显高于康复组；出院或死亡当天，VAP患者死亡组血清sTREM-1、CRP水平均明显高于VAP患者康复组、B组和C组。表明sTREM-1、sCD163可能参与呼吸机相关性肺炎的发病过程，在呼吸机相关性肺炎的诊断中具有较高的价值，sTREM-1+sCD163联合检测诊断呼吸机相关性肺炎比单一指标更有意义，两者相互补充，可以提高呼吸机相关性肺炎的诊断准确率，有利于早期进行综合治疗，提高治疗效果，且动态监测sTREM-1、sCD163水平有助于判断呼吸机相关性肺炎的预后。

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