替米沙坦对血透合并继发性甲亢患者钙磷代谢的影响

唐君平，黄洁平，张魁正，何 敏，曾晓琳

(汕头大学附属粤北人民医院肾内科，广东 韶关 512026)

继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)已成为慢性肾脏病(CKD)患者常见的并发症之一。循环中持续高水平的全段甲状旁腺激素(iPTH)可引起钙磷代谢紊乱，主要表现为骨痛、骨骼畸形、皮肤瘙痒、转移性钙化，严重影响患者的生活质量，增加慢性肾脏病患者的心血管病死率和全因病死率。SHPT的治疗有药物、手术和介入三种方式[1]。肾素-血管紧张素系统(RAS)在各种慢性肾脏病进展中起重要作用，因此阻断RAS可延缓慢性肾脏病的进展[2]。目前在一些动物模型中已证实Ang Ⅱ能够通过Ang Ⅱ-HuR-COX-2途径抑制COX-2的表达，降低iPTH的水平[3]。本文选择于汕头大学附属粤北人民医院规律行血透患者，观察替米沙坦对人体iPTH分泌的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年6月至2016年12月在本院接受规律血透并继发甲亢的患者57例，男30例，女27例；年龄28～82(57.7±16.3)岁，透析龄≥半年。排除标准：严重感染；全身衰竭；重度营养不良；明确的恶性肿瘤，预期生存<3个月；其他脏器功能严重异常；消化道出血、明显的消化道症状；精神及意识障碍。

按治疗方法的不同将57例患者分为治疗1组、治疗2组和对照组。3组性别、年龄、BMI、透析龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均自愿参与并签署知情同意书。

组别n性别/例男女年龄/岁BMI/(kg·m-2)透析龄t/年对照组179856.1±14.130.6±3.64.2±2.4治疗1组20101056.2±15.331.7±7.53.8±2.7治疗2组2011960.7±11.432.6±6.44.1±2.3

1.2 治疗方法

3组透析时间均为3次·周-1，4 h·次-1。对照组予口服骨化三醇0.25～0.75 μg，3 次·周-1，透析日晚间口服。在对照组的基础上：治疗1组加服替米沙坦40 mg·次-1，1次·d-1；治疗2组口服替米沙坦80 mg·次-1，1次·d-1。

1.3 观察指标

检测3组患者治疗前及治疗6个月后的血清iPTH、钙及磷水平，并观察不良反应发生情况及时处理并记录。血清钙、血清磷用全自动生化分析仪测定；血清iPTH用化学发光法测定。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 3组治疗前、治疗6个月后各生化指标比较

治疗前，3组患者血清iPTH、钙及磷水平的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后，治疗1组、2组较对照组血清iPTH、磷水平明显降低，而血清钙含量较对照组升高(均P<0.05)；治疗2组血清iPTH、磷水平较治疗1组降低，而血清钙治疗1组升高(均P<0.05)，见表2。

组别n时间钙c/(mmol·L-1)磷c/(mmol·L-1)iPTHc/(pmol·L-1)对照组17治疗前2.36±0.341.85±0.3236.45±4.93治疗6个月后1.97±0.222.25±0.2977.94±10.75治疗1组20治疗前2.31±0.311.84±0.3231.65±6.80治疗6个月后2.16±0.25*2.04±0.21*62.58±13.84*治疗2组20治疗前2.33±0.281.77±0.2732.51±6.45治疗6个月后2.35±0.23*△1.85±0.21*△52.00±9.36*△

*P<0.05与对照组治疗6个月后比较；△P<0.05与治疗1组治疗6个月后比较。

2.2 3组不良反应发生情况

不良反应类型为咳嗽，患者症状轻微，未行特殊处理。对照组、治疗1组不良反应1例，不良反应发生率为5%，治疗2组不良反应2例，不良反应发生率为10%。3组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

SHPT患者主要表现为钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)代谢紊乱，其中低钙、高磷血症被认为是SHPT发生、发展的重要因素，因此SHPT的治疗应首先纠正低钙、高磷血症，进而控制PTH的分泌。SHPT治疗中应定期监测血钙、血磷水平以调整治疗方案[4]。

ACEI与ARB在各种肾脏疾病中有着广泛应用。目前大家对ACEI与ARB在肾脏疾病中的作用途径普遍认知是：通过对肾小球血流动力学的特殊调节作用——扩张入球小动脉和出球小动脉，但对出球小动脉的扩张强于入球小动脉，降低肾小球内高压、高灌注和高滤过。越来越多的证据表明ARB除降压作用外，还有降低患者蛋白尿水平及肾脏保护作用[5-6]。

环氧化酶是花生四烯酸合成各种内源性前列腺素(PGs)过程中的限速酶。而前列腺素对PTH的分泌有抑制作用[7]。COX-2在正常肾脏有少量表达，而高表达于甲状旁腺细胞(PG)。

RNA结合蛋白人类抗原R(HuR)是胚胎致死异常视觉(ELAV)基因家族成员，主要表达于细胞核中，与COX-2的3′UTR结合，使得细胞中COX-2的表达水平上调[8-9]。而COX-2在炎症进程中起着重要作用[10]。HuR可促进细胞中COX-2的表达水平上调[9]，而COX-2选择性抑制剂可抑制PG组织内COX-2表达上调，并抑制PG增生[11]。血管紧张素可直接刺激肾脏系膜细胞、肾脏纤维母细胞增殖，影响TGF-β、HuR、促炎症基因环氧化酶-2(COX-2)等细胞因子的表达，导致肾脏纤维化[12-13]。所以，理论上Ang Ⅱ能够通过Ang Ⅱ-HuR-COX-2途径抑制COX-2的表达，降低iPTH的水平。已有研究[3,14]显示通过Ang Ⅱ抑制COX-2的表达，可以减轻肾脏纤维化和甲状旁腺增生。

本研究选取的3组患者均每周进行3次血液透析治疗。治疗1组、2组在骨化三醇常规治疗的基础上，分别加用替米沙坦40、80 mg。3组于治疗前及治疗6个月后采集血液，测定血清全段甲状旁腺激素(iPTH)、钙及磷水平。结果表明，治疗6个月后，治疗1组、2组较对照组血清iPTH、磷水平明显降低，而血清钙含量高于对照组(均P<0.05)；治疗2组血清iPTH、磷水平较治疗1组降低，且血清钙高于治疗1组(均P<0.05)。提示替米沙坦可改善尿毒症患者继发性甲状旁腺功能亢进，并且其作用与剂量可能有一定的关系。

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