血清25(OH)D与老年慢性阻塞性肺病病人肺功能、骨骼肌功能的关系

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的以持续性气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病,气流受限通常呈进展性,与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强相关。血清25-羟基维生素D[25(OH)D]是维生素D的活性代谢产物,具有重要的免疫调节作用。近年的研究发现,维生素D受体广泛存在于气道上皮细胞和免疫细胞中,维生素D可在肺组织内发挥作用,参与了COPD的发生和进展[1]。在肌细胞纤维膜上同样存在许多维生素D受体,维生素D可促进肌肉蛋白质的合成,低维生素D水平与肌肉质量和肌肉力量的下降相关[2]。骨骼肌功能障碍是COPD相关的全身严重后果之一[3],骨骼肌力量或功能下降可降低病人的行动能力及运动耐力,导致COPD病人的生活质量不同程度受损。本研究旨在探讨老年COPD病人维生素D缺乏程度与肺功能严重程度、骨骼肌功能间的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2013年10月至2016年4月至南京医科大学附属苏州医院呼吸内科和老年科就诊的老年稳定期COPD病人150例。其中男102例,女48例,年龄60～84岁,平均(72.51±7.43)岁。入组者符合2013年COPD全球策略修订版[4]中的COPD诊断标准。排除标准：支气管哮喘、支气管扩张症、充血性心力衰竭、肺结核、闭塞性细支气管炎、弥漫性泛细支气管炎等疾病以及影响维生素D水平的其他疾病,如甲状腺疾病、严重肝肾疾病、肿瘤等;神经肌肉源性等影响肌肉功能的疾病;痴呆、长期卧床等不能配合检查者;半年内使用维生素D、甲状旁腺激素、降钙素和双膦酸盐类药物者；有苯巴比妥、苯妥英钠等影响维生素D代谢的药物使用史。对照组为在我院体检中心进行体检的人群,其纳入标准为:无呼吸系统疾病病史,并且年龄、性别比例、民族分布与病例组匹配。本研究获得医院伦理委员会通过,并与病人签订知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料收集:收集所有研究对象的一般资料(性别、年龄、种族、既往疾病史、吸烟史、家族史等)以及临床资料(症状、体征、X线胸片或胸部CT等)。测量身高、体质量,计算体质量指数(BMI)。

1.2.2 25(OH)D及hs-CRP 测定:所有研究对象采集清晨空腹静脉血,离心分离血清,-80 ℃保存。采用ELISA法测定血清25(OH)D水平,测定试剂盒的批间变异系数为6.6%,批内变异系数为5.9%。维生素D缺乏的诊断标准是25(OH)D<20 ng/ml,维生素D不足的标准是:20 ng/ml≤25(OH)D<30 ng/ml[5]。采用乳胶增强散射比浊法检测hs-CRP,仪器为日立7600-DPP。

1.2.3 肺功能测定:所有研究对象采用美国VMAX ENCORE 229肺功能仪进行肺功能测定,记录1秒用力呼气量(FEV1)、FEV1占预计值百分比(FEV1%)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC。根据2013年COPD全球策略修订版[4]对每组病人进行病情严重程度的综合评估。FEV1/FVC<70%诊断为COPD,其中FEV1%>80%为轻度(GOLD1)、50%≤FEV1%<80%为中度(GOLD2)、30%≤FEV1%<50%为重度(GOLD3),FEV1%<30%为极重度(GOLD4)。

1.2.4 握力测定:用握力(Jamar数字握力计,美国)来反映上肢骨骼肌力量。左右手分别测3次,取最大值为测定结果。

1.2.5 4 m步速和五次起坐试验:通过此两项评估骨骼肌的能力。4 m步速测定:在长度>6米的诊室内用平日的步速走完4 m的直线距离,记录所需时间。五次起坐试验:受试者在胸前交叉双臂并尝试一次从椅子上站起,尽可能快地在不用双臂的情况下从椅子上站起来,重复五次此动作,并记录时间。

2 结果

2.1 2组间一般资料及临床指标比较 2组间性别构成、年龄、BMI等指标差异无统计学意义(P>0.05)。COPD组吸烟率、25(OH)D缺乏比例及起坐试验时间高于对照组,血清25(OH)D水平及握力低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。COPD组血清钙、4 m步速与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.5)。见表1。

2.2 血清25(OH)D与COPD严重程度的关系 不同GOLD分组间25(OH)D缺乏比例不同,差异有统计学意义(χ2=12.522,P=0.006),病情严重程度最重的GOLD4组25(OH)D缺乏比例最高。随着病情严重

表1 COPD组与对照组间各临床指标的比较

注:与对照组比较,*P<0.05,**P<0.01

程度的加重,炎症指标hs-CRP 有升高趋势,多组间比较差异有统计学意义(F=9.09,P<0.001)。随着GOLD分级的加重,握力有下降趋势,GOLD4组较GOLD1、GOLD2组握力明显减低(P<0.05)。起坐试验时间、4 m步速比较,4组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 COPD病人不同GOLD分组间临床资料比较

注:与GOLD1组比较，*P<0.05;与GOLD2组比较，△P<0.05;与GOLD3组比较,▲P<0.05

2.3 COPD病人FEV1%与25(OH)D、hs-CRP及其他指标的相关分析 FEV1%与血清25(OH)D水平(r=0.41,P<0.01)呈正相关,与吸烟(年支)(r=-0.49,P<0.01)呈负相关,与血清hs-CRP 浓度(r=-0.29,P<0.05)呈负相关。

2.4 不同性别COPD病人FEV1%、25(OH)D水平与握力的相关分析 男性FEV1%与握力呈正相关(r=0.31,P<0.01),25(OH)D水平与握力呈正相关(r=0.43,P<0.01)。女性FEV1%与握力无相关性(r=0.07,P>0.05),25(OH)D水平与握力呈正相关(r=0.24,P<0.01)。

3 讨论

25(OH)D是维生素D在血液循环中的主要形式,反映了机体维生素D的营养状态。本研究发现,老年COPD病人中有相当比例的人存在维生素D缺乏。COPD病人的25(OH)D水平以及烟草暴露与FEV1%有显著相关性,GOLD分级越严重、气流受阻越严重组的病人血清25(OH)D缺乏率越高[6]。本研究中COPD病人25(OH)D水平、吸烟年支数与FEV1%呈显著正相关关系,与Zendedel等[6]的研究结果一致。低维生素D水平预示着更显著的FEV1%的下降。

C反应蛋白是一种反映炎症状态的急性时相反应蛋白,可作为COPD炎症反应程度的一个敏感指标。本研究中COPD病人hs-CRP 浓度与FEV1%呈负相关,提示COPD病人肺功能的下降与体内炎症关系密切,而维生素D缺乏是慢性炎症持续存在的可能原因之一。

COPD不仅是局限于呼吸系统的疾病,骨骼肌功能障碍是COPD的常见肺外表现。临床上常用6 min步行试验(6MWT)来评估COPD病人的肺功能及活动能力,考虑到6MWT测定时有禁忌证限制,测试结果受到心功能、静息心率、合并症等多因素的影响[7],故本研究未将6MWT作为首选的反映骨骼肌功能的指标来进行测定,而选用了4 m步速。Kharbanda等[8]发现大部分的COPD病人伴随有股四头肌肌力下降。而人体各部分肌肉的肌力密切相关,握力与下肢肌力有较好相关性,并且能反映机体的活动能力[9],且握力检测更简便易实施,故我们选用握力来评估肌力。本研究发现COPD病人与年龄、性别构成相匹配的健康老年人相比,握力偏低,起坐试验耗时更长。COPD组随着病情严重程度的加重,维生素D缺乏比例增加、hs-CRP水平升高,握力下降也更明显。Pearson相关分析提示，男性COPD病人FEV1%、握力与25(OH)D水平均呈正相关。女性COPD握力与FEV1%相关性无统计学意义,可能与病例数偏少有关,未来可通过增加病例数进一步分析明确两者的关系。骨骼肌力的下降与慢性炎症有关,COPD病人不仅表现为呼吸系统的炎症细胞增多,在血清和肌肉中也聚集有大量炎症细胞及炎症介质,过多的炎症细胞因子会促进骨骼肌纤维以及蛋白含量的退化,破坏肌力和肌肉对疲劳的耐受力[10];另一方面,COPD病人线粒体呼吸功能受损,过氧化物酶体增殖物激活受体α mRNA表达水平下降也是骨骼肌功能下降的原因之一[11];此外,低血清25(OH)D水平与肌肉力量下降密切相关,维生素D的缺乏可导致骨骼肌Ⅱ型肌纤维的减少和萎缩[12]。

4 m日常步速测定和五次起坐试验是国内外常用的评估下肢肌力、躯体功能和活动能力的工具,本研究未提示两项指标在COPD组间以及与对照组间有统计学差异,考虑原因可能与测试距离和时间较短、步速易受主观认知影响、下肢肌力与步速呈非线性关系等因素有关。

我们认为临床上可通过检测25(OH)D、hs-CRP 水平以及握力来了解COPD病人的活动能力和肺功能严重程度,尤其适用于因各种原因不能配合或者未能行肺功能检查的病人的评估。

维生素D与COPD关系密切,本研究提示COPD病人肺功能下降与低25(OH)D水平显著相关。补充维生素D一方面可通过调节免疫、抗炎、抗氧化等作用延缓COPD的肺功能受损进展,另一方面维生素D还可作为骨骼和肌肉的营养剂,改善COPD病人的骨质疏松和骨骼肌功能。

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