血塞通注射液治疗中风的证据及评价*

张明妍，杨丰文，李 越，张俊华

（天津中医药大学循证医学中心，天津 300193）

中风作为常见的脑血管性疾病，是危害中国中老年人健康及生活质量的主要疾病，具有发病率、病死率及致残率高的特点[1]。目前中国约有7亿中风患者，每年仅脑卒中患者就达2亿，已成为中国第二大致死性疾病[1-2]。

中医药特别是中药注射剂在中风的治疗中被广泛使用，尤其是在急性期，如丹红注射液、血塞通注射液、疏血通注射、清开灵注射液等。血塞通注射液的主要成分为三七总皂苷（PNS），是从三七中提取的有效活性成份，成份相对清楚，质量标准高，且安全性较好[3-5]。PNS能够抑制血小板聚集、抗血栓、促进血管生成，增强超氧化物歧化酶活力和机体清除氧自由基能力等[6-8]。系统评价/Meta分析是公认的证据来源。然而，只有高质量的系统评价/Meta分析才能为临床决策提供正确参考。本研究对血塞通注射液治疗中风的系统评价/Meta分析的相关证据进行分析和评价，为进一步研究开展提供依据。

1 研究与方法

1.1 合格标准

1.1.1 纳入标准 1）研究类型为随机对照临床试验的系统评价或Meta分析。2）干预措施为血塞通注射液，疾病类型为中风。3）对出版日期、语言、对照措施及结局指标不做限制。

1.1.2 排除标准 血塞通注射液联合其他中药制剂的研究。

1.2 检索策略 检索 CNKI、SinoMed、WanFang、PubMed、Cochrane library、EMbase 6 个中英文数据库。应用中文检索词“血塞通”、“中风”、“卒中”、“脑梗”、“脑出血”、“脑栓塞”、“系统评价”、“系统综述”、“荟萃分析”和“Meta分析”，应用英文检索词“xuesaitong”及“xue sai tong”，检索时限均为建库至2016年10月。采用主题词与自由词相结合的方式检索，并根据具体数据库调整。没有语言限制，并补充其他资源获得相关文献。

1.3 数据提取和质量评价 由两名作者根据上述标准阅读文献标题和摘要纳入文献，如有疑问或分歧查阅全文，不一致通过讨论解决。

提取内容包括第一作者、发表年份、纳入研究数量、具体诊断、干预措施、文献质量评价工具、方法学细节和结局指标。采用AMSTAR量表评价纳入研究方法学质量，11个条目共细分为18个条目。每个条目有 4 个答案选项：“不能回答”、“是”、“否”和“不适用”。根据事先制定的数据提取表，有两名作者独立进行数据提取和质量评价，如遇分歧，通过讨论或咨询第三方达成共识。

数据分析采用描述性统计方法，报告各个条目符合要求的文献数量和百分率。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检获得相关文献50篇，剔除重复文献23篇，阅读文题、摘要排除16篇，进一步阅读全文后排除2篇，最终纳入9篇[10-18]（见图1）。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow diagram of literature bolting

2.2 纳入文献特征 纳入研究的基本特征见表1。9篇研究发表时间为2009—2016年，每项研究纳入12～40个RCT，除2项研究未报告样本量，剩余7项研究共包括14 535名患者。其他特征为：1）疾病分类：1项研究为出血性中风，剩余8项诊断为缺血性中风，其中5项为急性脑梗死。2）干预措施：试验组的干预措施为血塞通注射液或血塞通注射液结合常规治疗，对照组多用其他中药制剂或（和）常规治疗。4项研究未报告纳入的RCT用药疗程，其他5项研究报告疗程均在30 d内。3）结局指标：共有7个结局指标，其中主要结局指标为临床疗效和神经功能缺损评分。2项研究报告恶化和（或）死亡情况，其中1项以总恶化率为结局指标。8项研究报告了不良事件。4）文献质量评价：7项研究报告纳入文献质量评价，具体情况为：3项采用Jadad评分，1项采用Cochrane风险偏倚评估工具，其中1项同时使用2项评估工具，3项虽描述文献质量却未报告评价工具。8篇研究均显示原始研究质量较差。

2.3 主要指标

2.3.1 临床疗效 9个研究[10-18]均显示，与对照组相比，血塞通注射液组改善中风的临床疗效较好，见表2。

2.3.2 神经功能缺损评分 3个研究[10,12,18]报告了神经功能缺损评分比较的Meta分析结果：与对照组相比，血塞通注射液组在改善中风后神经功能缺损程度上有明显优势，见表3。

表1 纳入研究特点Tab.1 Character of internalized research

表2 血塞通注射液治疗中风的临床疗效Tab.2 Clinical effect of Xuesaitong injection treating stroke

表3 血塞通注射液治疗中风对神经功能缺损评分的影响Tab.3 Effect on Xuesaitong injection treating neurologic impairment scores after stroke

2.3.3 恶化率和死亡率 2篇研究[9-10]报告恶化率和（或）病死率。兰修文等[11]对比血塞通注射液与复方丹参注射液治疗急性脑梗死的总恶化率，结果显示血塞通注射液组恶化11例，对照组19例，OR=0.57[95%CI（0.27，1.19）]，差异无统计学意义。丁香等[12]对纳入研究的恶化和死亡例数统计，结果显示试验组恶化6例、死亡3例，对照组恶化16例、死亡7例，表明血塞通注射液可降低中风的恶化率与死亡率。

表4 血塞通注射液治疗中风的不良反应情况Tab.4 Adverse reaction condition of Xuesaitong injecting treating stroke

2.3.4 不良反应 8篇研究[9-17]报告不良反应相关信息，描述形式分“未报告”、“未发生”和“发生”三型（见表4）。不良反应主要包括皮疹、皮下出血、头晕、心慌、面部潮红、血压下降等敏感反应及恶心、呕吐等胃肠道症状，基本都在药物常规不良反应之内。

2.4 方法学质量评价 采用AMSTAR量表评价纳入研究的方法学质量，见表5。AMSTAR量表共有11个条目，评价中细化为18个子条目。每个条目有“是”、“否”、“不能回答”及“不适用”4 种评价。根据符合量表条目要求“是”的数量及百分比，将方法学质量分为高中低三级：80%以上研究符合“是”要求的属于方法学质量高；小于50%研究符合“是”要求属于方法学质量低，50%～80%为方法学质量中等。

表5 纳入研究方法学质量AMSTAR评价结果Tab.5 Evaluation effect of methodology quality of internalized studies by AMSTAR

方法学质量高的条目有3个：纳入标准、检索资源、纳入研究的科学性；方法学质量中等的条目有3个：排除标准、纳入研究特征、发表偏倚；其余12个条目报告质量较差。其中研究问题、灰色文献与研究文献清单3个条目方法学质量极低，需引起重视。具体情况如下。

1）前期设计方案：一个合格的系统评价/Meta分析必须预先制定前期设计方案，注册号可帮助判断。纳入的9项研究均未提供注册相关信息，研究问题的描述被忽视。9项研究均描述纳入标准，但其中2篇未提供排除标准。

2）可重复性：仅3项研究（33.3%）在研究对象选择和数据提取过程中报告“至少2名评价人员独立进行，如遇分歧通过讨论或第三人的方法解决”，保证研究的可重复性。重复性措施的缺乏会直接影响结果的准确性。

3）文献检索：8项研究（88.9%）检索了至少2种电子数据库，并说明具体时间及数据库名称，其中4篇提供检索词，2篇提供检索策略。实施额外检索进行文献补充的研究有4项。

4）发表情况：高质量的系统评价/Meta分析应尽可能检索各种类型的文献，如灰色文献。9篇纳入文献均未提及检索灰色文献。6篇文献存在语言偏倚，仅检索中文数据库。

5）研究文献清单：纳入研究文献清单应均出现在参考文献中，排除文献的清单9项研究均未提供。由于版面的限制，一般国内文章排除文献均不会出现在发表的论文中[19]。

6）纳入研究的特征：6篇对纳入研究的特征进行说明，其中4篇以表格形式，这些信息可帮助评价证据实用性。

7）研究的科学性：8篇文章对文献的方法学质量进行评估，其中5篇采用Jadad量表和（或）Cochrane RCT风险偏倚评估工具，3篇仅描述纳入文献的质量未交待具体的评价方法。

8）结论推导的科学性：仅2篇（22.2%）文献在讨论或结论部分充分考虑了原始研究的质量进行推导，说明这一条目的方法学质量普遍较低。

9）合成纳入研究结果的方法：2篇文献在充分考虑统计学异质性、临床异质性与方法学异质性的基础上进行数据合并，剩余7篇仅关注统计学异质性或方法学异质性，忽略临床异质性，合成方法不够恰当。

10）发表偏倚：7项（77.8%）研究对发表偏倚进行了评估，且均采用漏斗图作为辅助工具。

11）利益冲突：3项（33.3%）研究明确报告利益冲突声明，其他6项在文章中均未提及，难以判断。

3 讨论

中医药系统评价/Meta分析数量快速增长，截止目前中医药相关的系统评价/Meta分析多达2 400个[19]，却存在质量不高的问题。AMSTER量表评价显示，血塞通注射液现有的系统评价/Meta分析的方法学质量偏低，有待提高。除纳入标准、检索资源、纳入研究的科学性、排除标准、纳入研究特征与发表偏倚6个条目方法学质量较好外，剩余12个条目质量堪忧（“合格率”＜50%），其中研究问题注册、灰色文献补充与研究文献清单的列举3个条目的方法学质量合格率为零，需引起足够重视。数据库的全面检索基本可以做到，但不重视提供具体的检索式。超一半研究存在语言偏倚，仅检索中文数据库，忽略外文数据库，这可能与中医药的临床研究大部分发表在国内期刊杂志有关。在做结论推导时容易忽视原始研究的质量，影响结果的真实性。另外，研究者合成研究结果时只关注统计学异质性，忽视临床异质性的综合评价。

指标疗效普遍显示较好，但证据质量较低。与其他药物和（或）常规治疗相比，血塞通注射液治疗中风临床疗效更好；在改善中风后神经功能缺损程度上更有优势；能明显减少恶化与死亡例数。但纳入系统评价/Meta分析的原始研究质量普遍较低，故证据较低。

由于9篇纳入研究质量偏低，报告内容简陋，对疾病、疗程、对照措施等具体信息严重缺失，导致本研究在证据总结与相同指标比较时一些有价值的数据不能获得，降低了证据强度。而根据纳入文献的发表时间看，从2009年开始每年都有1～2篇血塞通注射液治疗中风的系统评价产生，可见，系统评价/Meta分析重复性较大，研究目的倾向于“只是为了发文章而做”，没有考虑研究的必要性与合理性。9篇文章共用的纳入文献达80%，导致研究人力与财力的浪费。

综上所述，血塞通注射液治疗中风的临床疗效较好，但系统评价/Meta方法学质量较低，证据质量不高。系统评价/Meta分析能否提供有价值的证据信息取决于两方面，一是原始研究的质量，二是对偏倚控制的方法学质量。面对如此复杂的现状，需要批判性对待存在的研究和证据，科学理性地制定医疗卫生决策。建议注重提高中医药原始研究及二次研究的方法学质量与报告规范，加强对临床研究者进行相关培训，重视临床试验注册、方法学质量及报告规范等，也期望学术期刊根据国际性的规范指南加强对刊发文章的审查，推动中医药临床研究质量提升。

参考文献：

[1] 吴兆苏,姚崇华,赵 冬.我国人群脑卒中发病率、死亡率的流行病学研究[J].中华流行病学杂志,2003,23(3):71-74.

[2] 陈少婷.中医中风渊源刍议[D].广州:广州中医药大学,2014.

[3]张 丽.血塞通治疗脑梗死的临床有效性研究[J].中国医药指南,2016,14(29):195-196.

[4]栾 图.血塞通注射液治疗脑梗死的临床疗效观察[J].中国医药指南,2014,12(10):42-43.

[5]王景亮.血塞通注射液不良反应分析及预防措施[J].中国处方药,2016,(12):49-50.

[6]韩淑娴,游 云.三七总皂苷心脑血管药理作用及其溶血反应[J].中国中药杂志,2016,15(5):818-822.

[7] 杨志刚,陈阿琴,俞颂东,等.三七皂苷药理作用研究进展[J].中国兽药杂志,2005,39(1):33-37.

[8] 王 莹,禇 扬,李 伟,等.三七中皂苷成分及其药理作用的研究进展[J].中草药,2015,46（9）:1381-1392.

[9] 田财军，马丽虹，李冬梅，等.血塞通注射液治疗缺血性中风急性期临床疗效的系统评价[J].山东中医药大学学报,2012，36(5):374-376.

[10]兰修文.血塞通注射液与复方丹参注射液比较治疗急性脑梗死的系统评价[J].成都:成都中医药大学,2014.

[11]马丽虹,李冬梅，李可建.血塞通注射液治疗出血性中风急性期临床疗效的系统评价[J].山东中医药大学学报,2012，36(5):371-374.

[12]丁 香.血塞通注射液治疗急性脑梗死的Meta分析[J].海峡药学,2009,21(10):93-96.

[13]魏晓晨，朱立勤.血塞通注射液治疗脑梗死疗效Meta分析[J].天津药学,2010,22(4):25-28.

[14]林 茵,邱凯峰，伍俊妍.血塞通注射液治疗脑梗死疗效Meta分析[J].中国药物经济学,2012,7(2):176-178.

[15]张 翼，付万发，路 琴，等.血塞通注射液治疗急性脑梗塞的疗效与安全性系统评价[J].药品评价,2014，11(16):19-23.

[16]马 玲.血塞通注射液治疗脑梗死的Meta分析[J].临床医药文献电子杂志,2016,3(17):3383-3384.

[17]Zhang XM,Wu JR,Zhang B.Xuesaitong injection as one adjuvant treatment of acute cerebral infarction:a systematic review and metaanalysis[J].BMC Complement Altern Med,2015(15):560-564.

[18]熊 俊,陈日新.系统评价/Meta分析方法学质量的评价工具AMSTAR[J].中国循证医学杂志,2011,11（9）:1084-1089.

[19]王家莹,田贵华,张 莉,等.中医药系统评价/Meta分析结果的引证现状调查[J].兰州大学学报(医学版),2016,60(1):48-54.