艾滋病肺部机会性感染

曾静 刘雪梅 画伟 郭彩萍 金荣华 张玉林

[摘要] 肺是艾滋病（AIDS）相关机会性感染（OI）常见部位，有很高的发病率和死亡率。AIDS肺部OI的病原谱广泛，包括细菌、分枝杆菌、真菌、病毒及寄生虫等，但最常见的还是细菌、分枝杆菌和真菌。其临床表现及诊治方面都存在一定的特点。本文对AIDS肺部OI相关特征进行综述，希望对读者有益。

[关键词] 人免疫缺陷病毒；艾滋病；机会性感染；细菌性肺炎；肺结核；肺孢子菌肺炎

[中图分类号] R512.91 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（a）-0031-04

Pulmonary opportunistic infection in AIDS

ZENG Jing LIU Xuemei HUA Wei GUO Caiping JIN Ronghua

Department of Infectious Diseases， Beijing Youan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100069， China

[Abstract] Pulmonary is a common target organ of opportunistic infection （OI） in acquired immune deficiency syndrome （AIDS）， with a high incidence and mortality. The pathogenic spectrum of the pulmonary OI in AIDS is widespread， including bacteria， mycobacteria， fungi， viruses and parasites， and bacterial fungi， but the most common bacteria are bacterial， mycobacteria and fungi. There are certain characteristics in the clinical manifestation and the diagnosis and treatment. In this paper， the related characteristics of pulmonary OI in AIDS a reviewed， and hope is beneficial to the reader.

[Key words] HIV； Acquired immune deficiency syndrome； Opportunistic infection； Bacterial pneumonia； Pulmonary tuberculosis； Pneumocystis pneumonia

人免疫缺陷病毒（HIV）进入人体后攻击以CD4细胞为代表的免疫细胞，造成免疫缺陷，极易在艾滋病（AIDS）期发生各种机会性感染（opportunistic infection，OI），其中肺是最常见感染部位。对于许多未曾联合抗反转录病毒治疗（combined antiretroviral therapy，cART）以及初诊为HIV感染者来说，肺部感染作为首发症状非常常见，且病情较重，易于漏诊误诊，需要引起临床医生足够重视。本文系统阐述常见AIDS相关肺部OI的临床学特征。

1 常见病原体及流行病学

肺孢子菌肺炎（PCP）、肺结核和复发性细菌性肺炎（12个月内至少发生2次）是美国10种常见AIDS定义性疾病中的3种[1]。PCP发生率随cART明显下降，但PCP却作为HIV感染者首发疾病非常常见，且死亡率较高。PCP和结核病是西欧地区最常见的2种AIDS指示病，结核病是中东欧最常见的AIDS指示病。结核杆菌（TB）已明确成为中低收入国家人群的最主要病原体[2]。我国HIV感染者常见的是细菌性肺炎、肺结核、PCP。

2 肺炎评估与诊断

同非HIV感染者一样，X线肺部浸润影是诊断肺炎必要条件。通常以急性、亚急性起病，可有咳嗽、咳痰、胸痛等呼吸系统症状，以及畏寒、发热、出汗、消瘦、乏力等全身感染毒性症状。上述症状轻重和有无一方面取决于不同病原体感染，另一方面取决于感染部位、病灶特征及机体免疫状况。由于多数患者临床症状不典型，详细和可信的病史采集对疾病诊断帮助很大，但在实际操作中往往失真。体格检查阳性结果对于不同病原体感染以及不同个体差异很大。常规和必要的实验室检查对于感染的定性、机体一般状况、机体免疫力判断、病情评估以及病原学诊断非常重要。与其他能够导致肺部浸润影和/或相关临床表现疾病相鉴别是其诊断不可忽缺的重要环节。

3 不同病原体肺部感染的临床特征

3.1 细菌性肺炎

AIDS人群中细菌性肺炎发病率高于非AIDS人群，常反复发作，也可能是HIV隐性感染首发表现。因此，对所有细菌性肺炎患者都要考虑是否感染HIV，尤其是无肺炎高危因素或反复发作者。同非HIV感染者一样，HIV感染人群常见病原体为肺炎链球菌和流感嗜血杆菌[3]，非典型病原體肺炎相对少见，但铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌肺炎常见。其中铜绿假单胞菌肺炎高危因素包括：CD4细胞计数较低、结构性肺病、中性粒细胞减少、使用糖皮质激素和严重营养不良等；而金黄色葡萄球菌肺炎高危因素包括：流感病毒感染、静脉吸毒等。

无论CD4细胞计数多少，HIV感染者都可发生细菌性肺炎。随着CD4细胞计数下降其发病率会增加[3]，菌血症和败血症也会随之增加，尤其是肺炎链球菌肺炎。其临床表现与非HIV感染者相似，通常急性起病，可表现为发热、寒战、胸痛、咳嗽、咳痰及呼吸困难。实验室检查常有明显的白细胞计数升高，以及中性粒细胞比例升高。影像学检查与非HIV感染者相似，多为单侧、局灶性、节段性肺叶实变，偶伴胸腔积液。部分流感嗜血杆菌肺炎可出现双侧间质性或混合间质性肺泡浸润，这与PCP很难鉴别。可依据社区获得性肺炎临床诊断标准进行诊断，尽可能收集样本行病原学检查非常重要。

治疗原则与非HIV感染者相似，β-内酰胺类和大环内酯类联合治疗。不推荐单独使用大环内酯类药物，因为其有增加肺炎链球菌耐药的风险[4]。当患者对青霉素过敏时，可用氟喹诺酮类代替β-内酰胺类，多西环素可替代大环内脂类药物。氟喹诺酮类药物有抗分枝杆菌活性，若不除外分枝杆菌感染，单用该药会增加耐药风险。肺炎球菌多糖疫苗有一定的预防作用，一般需每5年重复接种。对于CD4细胞计数<200个/μL患者，由于免疫缺陷，疫苗效果会受影响。有效的cART是预防细菌性肺炎反复发生的关键[5]。此外，每年流感季节来临之际，接种疫苗非常必要。戒烟是预防所有呼吸道感染不可或缺的措施[6]。

3.2 肺结核与非结核分枝杆菌感染

据估计，世界上约有1/3人口感染了TB。与非HIV感染者相比，HIV感染者潜伏TB感染的活化风险更大[7]。无论CD4细胞计数多少，都可发生肺结核，且计数越低其发生率越高，肺外或播散性TB感染发生率也明显增加。HIV感染者中CD4细胞计数>350～400个/μL的肺结核临床表现与非HIV感染者类似，通常病灶局限于肺部。典型症状包括：发热、盗汗、咳嗽（通常持续3周以上）、厌食、消瘦[8]。胸部检查可有肺实变体征，偶伴胸腔积液。典型影像学表现包括：单侧或双侧肺上叶纤维结节样浸润伴或不伴空洞。CD4细胞计数<200个/μL的HIV感染者可有肺外受累表现，可出现实验室检查异常，如：肝功异常、贫血、白细胞、血小板减少等。影像学通常为中下肺叶浸润阴影或粟粒样弥漫分布，但有时可表现正常。在晚期HIV感染者或AIDS患者中，胸腔内淋巴结肿大较为常见，但病灶空洞较为少见。根据肺结核诊断标准进行诊断，其中痰涂片抗酸染色和痰TB培养对诊断尤为重要[9]。由于HIV感染者具有结核病高风险，建议在TB感染高发地区开展TB潜伏感染筛查及预防用药。预防用药一般选择9个月异烟肼（INH）治疗，有时需加用维生素B6，25 mg/d，以减少其对周围神经的损害[10]。免疫学筛查方法包括：γ-干扰素释放试验和结核菌素皮肤试验[11-12]。

早期、足量、规则、全程是其治疗原则，提倡直接观察治疗。初始4联方案为：异烟肼（INH），利福平（RIF）/利福布丁（RFB），吡嗪酰胺，乙胺丁醇（EMB）。疗程为6个月（2HRZE/4HR），前2个月强化期，每日1次，初始4联疗法，之后继续期应用INH、RIF，每日1次，共治疗4个月（或者2H3R3Z3E3/4H3R3，初始4联疗法隔日1次，共治疗2个月，之后INH、RIF隔日1次，共治疗4个月）。如痰涂片为阳性患者，治疗到第2个月末仍为阳性，则应延长1个月的强化期治疗之后方案不变，第3个月末增加1次查痰。若第5个月末或疗程结束时痰涂片仍为阳性者为初治失败，要考虑是否耐药[13]。对cART患者要充分考量利福霉素类、蛋白酶抑制剂及非核苷类逆转录酶抑制剂的药物相互作用[7]。此外，对于尚未cART者抗TB治疗同时，根据病情及免疫状况确定何时开始cART非常关键，因为TB相关免疫重建炎性反应综合征（IRIS）的发生及程度直接关系到治疗成败和患者的预后。原则上有效抗TB治疗至少2周以后开始cART，且病情越重及CD4越低，则越需延迟开始时间，同时注意IRIS的监测与处理[7]。

另外，HIV感染者伴严重免疫缺陷是感染非结核分枝杆菌的高危因素，其中鸟复合分枝杆菌（MAC）最常见（主要包括鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌两种）。与结核病不同，MAC一般不会在人与人之间传播。MAC肺病临床表现与结核病相似，但症状较轻。腹痛、腹泻等消化系统症状发生率较高，但胃肠道内窥镜检查多无明确病灶，肺外病变也较为常见。影像学检查多与肺结核类似，临床较难鉴别，最终依赖病原学检查来确诊[14]。治疗包括：大环内酯类（克拉霉素或阿奇霉素）联合EMB和/或利福霉素（RIF、RFB）；二线治疗方案包括：喹诺酮类（左氧氟沙星和莫西沙星）、阿米卡星、利奈唑胺等，但总体疗效不容乐观。CD4细胞<50个/μL的患者推荐阿奇霉素预防用药。

3.3 PCP

PCP是AIDS最具特征性的OI之一，約90%发生在CD4细胞计数<200个/μL的人群[5]。通常亚急性起病，持续3～4周，典型临床表现为发热、干咳、呼吸困难[15]。胸部查体偶闻及湿啰音。典型影像学表现为双侧对称磨玻璃影，可见网状结节影，浓密斑片状影或云团状影[5]。病灶往往从肺门周围起源（蝴蝶影），随病情加重逐渐累积全肺，少数可出现单侧或不对称性阴影、薄壁囊肿或肺囊肿，但很少有胸腔积液和胸腔内淋巴结肿大。极少数胸片正常，需要通过高分辨率胸部计算机断层扫描（HRCT）诊断，若HRCT上仍无异常可排除PCP诊断[15]。多数重症病例出现血清乳酸脱氢酶升高，但无特异性。肺孢子菌无法培养，支气管肺泡灌洗液病原学检查是其诊断的金标准[16]。此外，S-腺苷甲硫氨酸水平的降低和β-D-葡聚糖水平的升高有一定的诊断价值[15]。

21 d的标准治疗方案可使多数患者症状消失，但部分病例需延长疗程。甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑（TMP-SMX）是一线治疗方案[15]。替代方案包括喷他脒和克林霉素加伯氨喹。辅助糖皮质激素疗法用于中至重度PCP[动脉血氧分压<70 mmHg或肺泡动脉氧分压差≥35 mmHg的患者（1 mmHg=0.133 kPa）]，治疗方案为应用泼尼松第1～5天，40 mg，2次/d；第6～10天，40 mg，一日一次；第11～21天，20 mg，1次/d[17]。同时cART和抗PCP双重治疗患者可能发展为IRIS，甚至呼吸衰竭。对于CD4细胞计数<200个/μL或者有口咽念珠菌感染病史患者应采取一级预防，对有PCP病史患者采取二级预防。1～2个剂量的TMP-SMX是推荐预防药物[15]，替代方案包括氨苯砜加甲酰四氢叶酸，阿托伐醌和雾化喷他脒加或者不加乙胺嘧啶[16]。

3.4 其他真菌性肺炎

在HIV感染者中，多种真菌可引起肺炎。新型隐球菌感染是引起HIV感染相关性脑膜炎最常见原因，肺炎多发生在CD4细胞计数<50个/μL的人群中[18]。临床表现为发热、咳嗽、气促、胸痛，甚至发生急性呼吸衰竭。体格检查可闻及湿啰音，偶伴胸腔积液。影像学表现可为间质浸润影、结节影和薄壁空洞[19]。肺隐球菌病确诊依靠标本墨汁染色或培养出病原体。治疗上同隐球菌性脑膜炎，推荐两性霉素B、其脂质体联合/不联合氟胞嘧啶作为诱导治疗，氟康唑巩固和维持治疗，不推荐一级预防[20-21]。抗HIV和抗隐球菌的双重治疗可引起IRIS。马尔尼菲青霉菌（PM）是青霉属中唯一的二倍体真菌，分菌丝和酵母两种型态，只有后者致病。PM是热带地区病，东南亚和我国南方多见。主要表现为持续性发热，软疣状皮肤损害，血培养阳性率高。胸片可出现弥漫性网状浸润，局限性肺泡浸润或空洞病变。除肺部病变，还可出现皮肤损害及肝脾淋巴结肿大等[22]。皮肤活检或血液、骨髓抽取液中培养出病原体是其诊断的金标准，特征型皮疹也有一定诊断意义。目前一线方案为应用2周的两性霉素B，每天0.7～1.0 mg/kg或其脂质体5～6 mg/kg，然后10周应用伊曲康唑，400 mg/d，维持治疗[23]，之后再继续应用伊曲康唑，400 mg/d，进行预防治疗，直到到CD4>100个/μL。要注意伊曲康唑与抗HIV药物的相互作用。此外，其他真菌病，如：粗球孢子菌、组织胞浆菌、曲霉菌属（尤其是烟曲霉）肺部感染在AIDS病例也可见到。上述真菌感染依赖于病原学诊断，治疗以两性霉素B为代表的综合抗真菌治疗为主，要充分考虑抗真菌药与抗HIV药物相互作用及可能诱发的IRIS。

3.5 巨细胞病毒（CMV）性肺炎

视网膜炎、食管炎、结肠炎是CMV感染所引起的常见疾病，但肺炎罕见[24]。多数CMV性肺炎见于CD4细胞计数<50个/μL的人群，其临床表现为发热、咳嗽、呼吸困难[24]。影像学呈多样性是其重要特征，包括网状或磨玻璃样阴影，肺泡浸润、结节影和索条影等，有时可见胸腔积液。全血PCR是诊断CMV的敏感指标，通过细胞内病毒包涵体和肺部广泛特异性病理改变可明确诊断。即使CMV性肺炎罕见，肺部CMV病原学阳性也要慎重诊断。静脉更昔洛韦或膦甲酸钠可用于治疗CMV性肺炎[17]。不主张进行一级预防，但对CD4细胞<200个/μL的患者应定期检查眼底，及早发现CMV性视网膜炎[17]。

3.6 寄生虫性肺炎

弓形体是HIV感染者肺部寄生虫感染的常见病原体，多感染腦部，肺部受累少见。典型临床表现为发热、干咳、呼吸困难[24-25]。影像学检查通常表现为双侧肺浸润[24]，也可伴胸腔积液。病原体检查是其诊断金标准，几乎所有感染者血清弓形虫IgG抗体都为阳性，若为阴性，可基本排除感染。磺胺嘧啶加乙胺嘧啶是一线治疗药物，联合亚叶酸钙给药能降低乙胺嘧啶的毒性。克林霉素加乙胺嘧啶和TMP-SMX是主要替选药物[24]。

4 总结

肺部OI发病率较高，是导致AIDS死亡最常见原因。病原体多样，多为混合感染，感染部位常为包括肺部以外器官的系统性感染。最为重要的是临床上许多患者因为肺部感染就诊而发现是HIV感染者。这就需要临床医生熟悉并重视这类疾病，做到早诊断、早治疗且正确治疗。紧紧抓住AIDS肺部OI的临床特征是正确诊断的关键。临床工作中有意识地筛查HIV抗体和CD4细胞计数可及早发现HIV感染相关的肺部OI。对于这类疾病的治疗除了针对肺部感染病原体的有效治疗外，还要兼顾全身治疗，并需要关注机体免疫力以及与IRIS，准确把握抗HIV治疗时机。

[参考文献]

[1] Djawe K，Buchacz K，Hsu L，et al. Mortality risk after AIDS-defining opportunistic illness among HIV-infected persons—San Francisco，1981-2012 [J]. J Infect Dis，2015， 212（9）：1366-1375

[2] Andrea L，Georgios G，Natasha L，et al. Incidence of opportunistic infections and the impact of antiretroviral therapy among HIV-infected adults in low-and middle-income countries：a systematic review and meta-analysis [J]. Clin Infect Dis，2016，62（12）：1595-1603.

[3] Charles F，Ronald A. HIV-associated bacterial pneumonia [J]. Clin Chest Med，2013，34（2）：205-216.

[4] Aberg JA，Gallant JE，Ghanem KG，et al. Primary care gui？鄄delines for the management of persons infected with HIV：2013 update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America [J]. Clin Infect Dis，2014，58（1）：1-10.

[5] Benson CA，Brooks JT，Holmes KK，et al. Guidelines for prevention and treatment opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents；recommendations from CDC，the National Institutes of Health，and the HIV Med？鄄icine Association/Infectious Diseases Society of America [J]. Aids in Adolescence，2009.

[6] Ledgerwood DM，Yskes R. Smoking cessation for people living with HIV/AIDS：a literature review and synthesis [J]. Nicotine Tob Res，2016，18（12）：2177-2184.

[7] Bruchfeld J，Correia-Neves M，K？覿llenius G. Tuberculosis and HIV coinfection [J]. Cold Spring Harb Perspect Med，2015，5（7）：a017 871.

[8] Sterling TR，Pham PA，Chaisson RE. HIV infection—related tuberculosis：clinical manifestations and treatment [J]. Clin Infect Dis，2010，50（3）：223-230.

[9] Lewinsohn DM，Leonard MK，LoBue PA，et al. Official American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America/Centers for Disease Control and Prevention Clinical Practice Guidelines：diagnosis of tuberculosis in adults and children [J]. Clin Infect Dis，2017，64（2）：e1-e33.

[10] Nahid P，Dorman SE，Alipanah N，et al. Official American Thoracic Society/centers for disease control and prevention/infectious diseases society of America clinical practice guidelines：treatment of drug-susceptible tuberculosis [J]. Clin Infect Dis，2016，63（7）：e147-e195.

[11] 李亮，劉宇红，杜建.结核病诊疗进展年度回眸（2015年）[J].中华结核和呼吸杂志，2016，39（1）：5-7.

[12] Haileyesus G，Alberto M，Ibrahim A，et al. Management of latent mycobacterium tuberculosis infection：WHO guidelines for low tuberculosis burden countries [J]. Eur Respir J，2015，46（6）：1563-1576.

[13] 卫生部.中国结核病防治规划实施工作指南（2008年版）[M].北京：中国协和医科大学出版社，2009.

[14] Griffith DE，Aksamit T，Brown-Elliott BA，et al. An official ATS/IDSA statement：diagnosis，treatment，and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases [J]. Am J Respir Crit Care Med，2007，175（4）：367-416.

[15] Huang L，Cattamanchi A，Davis JL，et al. HIV-associated pneumocystis pneumonia [J]. Proc Am Thorac Soc，2011， 8（3）：294-300.

[16] 王爱霞，王福生，王清玥，等.艾滋病诊疗指南[J].中华传染病杂志，2006，6（2）：133-144.

[17] Thoden J，Potthoff A，Bogner J，et al. Therapy and prophylaxis of opportunistic infections in HIV-infected patients：a guideline by the German and Austrian AIDS societies（DAIG/？魻AG）（AWMF055/066） [J]. Infection，2013， 41（2）：91-115.

[18] Marukutira T，Huprikar S，Azie N，et al. Clinical characteristics and outcomes in 303 HIV-infected patients with invasive fungal infections：data from the prospective antifungal therapy alliance registry，a multicenter，observational study [J]. HIV AIDS （Auckl），2014，6：39-47.

[19] Yu X，Shen J，Qu Y，et al. Radiological features of AIDS complicated by pulmonary cryptococcosis：Literature review and a report of 10 cases [J]. Radiology of Infectious Diseases，2016，3（1）：9-14.

[20] 曾能永，徐云欢，孔晋亮.肺隐球菌病诊治进展[J].国际呼吸杂志，2016，36（3）：218-223.

[21] International C. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection：recommendations for a public health approach [J]. Geneva Switzerland Who，2013.

[22] Hu Y，Zhang J，Li X，et al. Penicillium marneffei infection：an emerging disease in mainland China [J]. Mycopathologia，2013，175（1-2）：57-67.

[23] Wong SY，Wong K. Penicillium marneffei Infection in AIDS [J]. Patholog Res Int，2011（3）：764 293.

[24] Pupaibool J，Limper AH. Other HIV-associated pneumonias [J]. Clin Chest Med，2013，34（2）：243-254.

[25] Cambrea SC，Carp SD，Halichidis S. Disseminated toxoplasmosis in an HIV positive patient in cART era [J]. BMC Infect Dis，2014，14（4）：P41.

（收稿日期：2017-11-02 本文编辑：万 平）