双歧杆菌三联活菌散联合度洛西汀治疗腹泻型肠易激综合征临床疗效及对血清5-HT、脑肠肽水平的影响

钟 莹戴 红陈金锦

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是以腹痛或腹部不适、排便习惯和（或）大便性状改变为主要表现，且无相应胃肠道形态结构改变和生化学异常存在的一种常见功能性肠病[1]。IBS根据主要症状不同可以分为腹泻型（IBSD）、便秘型（IBSC）、腹泻便秘交替型（IBSM）以及未定型（IBSU），其中以IBSD最为常见[2]。IBSD呈持续或间歇性反复发作，给患者的生活、学习、工作造成很大影响，严重降低患者生活质量。目前，尚无治疗IBSD的特效药物，临床上主要采用解痉剂、止泻剂、抗菌药、微生态制剂、抗抑郁药等对症治疗。本研究探讨双歧杆菌三联活菌散联合度洛西汀治疗IBSD的临床疗效及对血清5-HT、脑肠肽水平的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 2014年11月—2017年1月我院消化内科治疗的腹泻型肠易激综合征（IBSD）患者172例，按随机数字表法分为两组。对照组86例，男37例，女 49例；年龄 21～70 岁，平均（43.62±11.74）岁；病程 1～5 年，平均（3.26±1.16）年；观察组 86 例，男34例，女 52例；年龄 20～68岁，平均（43.17±11.58）岁；病程 1～6 年，平均（3.72±1.64）年。两组在性别、年龄、平均病程等基本临床资料方面无显著差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会审核通过。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：（1）患者临床表现及体征均符合《功能性胃肠病罗马Ⅲ诊断标准》中IBSD的诊断标准[3]，近3个月内每月至少3天存在反复发作的腹痛或腹部不适，伴有以下2条或2条以上：①排便后腹部症状改善；②排便频率改变；③粪便性状改变，存在25%以上的糊状便、水样便，或块状便、质地坚硬类便不足25%。（2）经实验室、影像学及结肠镜检查排除胃肠道器质性病变。（3）有明显情绪抑郁表现。（4）患者或家属签订知情同意书，积极配合此次研究。排除标准：（1）年龄＜20 岁者；（2）存在腹部手术史者；（3）近1个月内服用止泻剂、抗胆碱能药物、抑酸剂、促动力药等影响胃肠功能药物者；（4）合并甲状腺功能亢进、糖尿病、恶性肿瘤等能导致腹泻相关疾病者；（5）合并精神疾病、心理疾病等者；（6）妊娠及哺乳期妇女；（7）严重的肝肾功能不全者；（8）存在药物过敏者。

2 方法

2.1治疗方法 所有患者治疗期间均给予调整饮食、心理疏导、指导良好生活习惯、止泻药等基础治疗。对照组患者予以双歧杆菌三联活菌散，1次2g，1天3次，温水冲服；观察组在对照组基础上予盐酸度洛西汀肠溶胶囊，1次30mg，1天1次，早餐后口服。两组均治疗4周。

2.2观测指标

2.2.1血清5-羟色胺（5-HT）、血管活性肠肽（VIP）、P物质（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）及炎症因子水平检测 治疗前后，于空腹时采集患者静脉血4mL，3000r/min离心10min，分离血清，采用RT-6000全自动酶标仪（美国Rayto雷杜公司产品），酶联免疫吸附法（Elisa）法测定血清5-HT、VIP、SP、CGRP、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素1β（IL-1β）水平，试剂盒购自上海酶联生物技术有限公司。

2.2.2精神状态评分观察 治疗前后，采用焦虑自评量表（SAS）[4]对患者的焦虑状态进行评价，分值为20～80分，50分以下为正常，得分越高，提示患者的焦虑程度越严重；采用抑郁自评量表（SDS）[4]评价患者的抑郁情况，标准分范围为25～100分，标准分53分以下为正常，得分越高，提示患者的抑郁程度越严重。

2.2.3安全性评价 治疗过程中，记录两组患者不良反应的发生情况，并计算不良反应发生率。

2.3统计学方法 应用SPSS17.0软件，符合正态性的计量资料以（x±s） 表示，采用配对样本t检验、独立样本t检验；计数资料采用百分率（%）表示，予以卡方检验，P＜0.05为差异存在统计学意义。

3 结果

3.1疗效评价 治疗前后，采用IBS症状严重程度量表（IBS-SSS）[5]对患者的临床症状进行评分，并参照《中药新药临床研究指导原则》[6]计算疗效指数，疗效指数=（治疗前症状评分-治疗后症状评分）/治疗前症状评分×100%。疗效标准[6]：临床痊愈：患者治疗后临床症状及体征完全消失，且疗效指数≥95%；显效：患者治疗后临床症状及体征明显好转，且70%≤疗效指数＜95%；有效：患者治疗后临床症状及体征有所改善，且35%≤疗效指数＜70%；无效：患者治疗后临床症状及体征无缓解或加重，且疗效指数＜35%。总有效率=（临床痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

3.2两组患者临床疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组IBSD患者临床疗效比较（例）

3.3两组患者治疗前后血清5-HT、VIP、SP、CGRP水平比较 与治疗前比较，两组患者治疗后血清5-HT、VIP、SP、CGRP 水平均显著降低（P 均＜0.05）；观察组患者治疗后血清 5-HT、VIP、SP、CGRP水平低于对照组（P 均＜0.05），见表 2。

3.4两组患者治疗前后血清IL-6、IL-8、IL-1β水平比较 与治疗前比较，两组患者治疗后血清IL-6、IL-8、IL-1β 水平明显降低（P 均＜0.05）；观察组患者治疗后血清IL-6、IL-8、IL-1β水平低于对照组（P＜0.05），见表 3。

3.5两组患者治疗前后SAS、SDS评分比较 与治疗前比较，两组患者治疗后SAS、SDS评分明显降低（P＜0.05）；观察组治疗后SAS、SDS评分低于对照组（P＜0.05），见表 4。

3.6两组患者不良反应发生率比较 对照组患者出现的不良反应主要有恶心呕吐2例（2.33%）、消化不良 4例（4.65%）、眩晕 1例（1.16%）等，症状均较轻微，对症处理后消失，对照组不良反应发生率为8.14%。观察组患者出现的不良反应主要有恶心呕吐2例（2.33%）、消化不良3例（3.49%）、眩晕2例（2.33%）、嗜睡2例（2.33%），不良反应发生率为10.47%，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

4 讨论

IBSD是消化科常见的胃肠道功能性疾病之一，可以由饮食、精神、寒冷、胃肠道感染、胃肠动力改变、内脏感觉过敏、社会心理因素、神经和内分泌等多种因素诱发。IBSD的发病机制未完全明确，有研究[7]认为，肠道菌群失调在IBSD的发生发展过程中起到重要作用。IBSD相关的各种致病因素能够导致双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌数量减少，大肠杆菌等致病菌数量增加，产生毒素，侵犯肠黏膜，引发腹泻等临床症状。研究[8]证实，补充益生菌能够通过调节肠道菌群、改善肠黏膜通透性、调节肠道免疫功能、降低内脏高敏感性等来治疗IBSD。本研究采用双歧杆菌三联活菌散联合度洛西汀治疗IBSD，双歧杆菌三联活菌散含有长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌，能够很好的补充益生菌，调节肠道菌群，辅助治疗IBSD。度洛西汀是双重单胺再摄取抑制剂，能够抑制5-HT及去甲肾上腺素再摄取，发挥抗抑郁作用。焦虑、抑郁等不良情绪是诱发IBSD的因素之一，而IBSD长期反复发作也会严重影响患者情绪，导致焦虑、抑郁产生，形成恶性循环，对IBSD患者造成不良影响。有研究[9]显示，抗抑郁药物能够改善IBSD患者症状，提高生活质量。本研究结果显示，对照组总有效率（81.40%）低于观察组（91.86%），观察组治疗后 SAS、SDS评分低于对照组（P＜0.05），表明双歧杆菌三联活菌散联合度洛西汀治疗IBSD的临床疗效确切，还能改善患者抑郁、焦虑情绪。

表2 两组IBSD患者治疗前后血清5-HT、VIP、SP、CGRP水平比较（ng/mL，x±s）

脑-肠轴异常在IBSD的发病中占有重要地位，5-HT等多种脑肠肽参与了此过程[10]。5-HT属于神经递质和免疫调节因子，主要由肠嗜铬细胞合成，能够调节内脏敏感性和胃肠动力，IBSD发生后，肠道大量释放5-HT，使胃肠动力反应过强，发生腹泻等症状；VIP可以促进肠道分泌水分和电解质，通过促进靶细胞合成NO舒张肠道平滑肌，引发腹泻；SP是一种兴奋性神经递质，能够促进胃肠蠕动，刺激肠黏膜分泌水和电解质，增加肠道感觉敏感性；CGRP是感觉性神经肽，能够调节胃肠运动功能，参与痛觉产生过程，其水平升高可以刺激肠蠕动，引发肠鸣腹泻。本研究结果显示，观察组患者治疗后血清5-HT、VIP、SP、CGRP 水平低于对照组（P＜0.05），表明双歧杆菌三联活菌散联合度洛西汀能够抑制患者脑肠肽水平，改善肠动力紊乱，缓解症状。

肠道感染与IBSD的发生关系密切，IBSD患者肠道内存在炎症反应，使得相关炎性细胞因子水平升高。IL-6是重要的前炎性因子，能够介导炎症级联反应，参与IBSD患者炎症反应发生及加重过程[11]；IL-8是一种趋化性促炎因子，能够激活并趋化中性粒细胞，促进炎症反应发生；IL-1β也是一种促炎因子，其在加重炎症反应的同时，还能提高内脏感受器的敏感性，引发肠功能紊乱，加速IBSD进展。本研究结果显示，观察组患者治疗后血清IL-6、IL-8、IL-1β水平低于对照组（P＜0.05），表明双歧杆菌三联活菌散联合度洛西汀能够有效减轻患者炎症反应，控制病情进展。本研究结果显示，两组间不良反应发生率无明显差异（P＞0.05），表明两药联合使用并不会增加不良反应的发生率，安全性较高。

综上所述，双歧杆菌三联活菌散联合度洛西汀治疗IBSD的临床疗效确切，能够明显降低血清5-HT及VIP、SP、CGRP等脑肠肽水平，降低相关炎症因子水平，改善患者的精神状态，且具有较高的安全性。

表3 两组IBSD患者治疗前后血清IL-6、IL-8、IL-1β水平比较（x±s）

表4 两组IBSD患者治疗前后SAS、SDS评分比较（分，x±s）

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