脑出血与应激性高血糖的关系及处理

周井铎 王旭飞 田康爱

摘   要：脑出血是临床常见的急重症，其发病率、致残率及死亡率均很高。脑出血后应激性高血糖发生率高，应激性高血糖明显增加脑出血患者的致死率及致残率。因此，探讨高血压脑出血与应激性高血糖的关系及应对措施尤为重要。本文对高血压脑出血后应激性高血糖的发生机制、危害以及治疗措施进行综述。

关键词：应激性高血糖;脑出血;发生机制

中图分类号：R743.34                             文献标识码：A                                   DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.05.003

文章编号：1006-1959（2018）05-0007-04

Relationship between Intracerebral Hemorrhage and Stress Hyperglycemia and its Management

ZHOU Jing-duo1，WANG Xu-fei2，TIAN Kang-ai1

（1.Tianjin Wuqing District Traditional Chinese Medicine Hospital，Tianjin 301700，China;

2.Dezhou 13 Bureau Hospital，Dezhou 253000，Shandong，China）

Abstract：Intracerebral hemorrhage（ICH）is a common acute disease with high morbidity，disability and mortality.The incidence of stress hyperglycemia is high after intracerebral hemorrhage.Stress hyperglycemia significantly increases the mortality and disability rate of patients with cerebral hemorrhage.Thus，it is particularly important to explore the relationship between hypertensive intracerebral hemorrhage and stress hyperglycemia and its countermeasures.This article reviews the mechanism，harm and treatment of stress hyperglycemia after hypertensive intracerebral hemorrhage.

Key words：Stress hyperglycemia;Intracerebral hemorrhage;Pathogenesis

脑出血（cerebral hemorrhage）是指非外伤情况下各种原因引起的脑动脉、静脉和毛细血管自发破裂引起的脑内出血，具有“高发病率、高复发率、高致残率及高死亡率”的特点[1]。我国脑出血占全部脑卒中的21%～48%，2011年部分市县因脑卒中致死者占全部疾病死亡人数的21.72%，仅次于肿瘤（23.62%），高于冠心病（19.37%）[2]。根据2015年中国脑出血诊疗指导规范，脑出血1个月死亡率高达35%～52%，6个月末仍有80%左右的存活患者遗留残疾。此外，脑出血幸存者复发率为20%[3]。脑出血后应激性高血糖发生率高达31.1%～60.1%[4]，血糖升高明显提高患者的致死率及致残率，增加患者住院时间及住院费用。根据2015年中国脑卒中血糖管理指导规范：高血糖可增加脑出血血肿周围水肿和细胞死亡，并导致不良预后;观察性临床研究也表明，入院时高血糖是脑出血患者不良预后的独立危险因素。下面就脑出血后应激性高血糖相关的一些临床问题阐述如下。

1应激性高血糖的概述及评估

应激性高血糖是指既往无糖尿病的患者，严重创伤、烧伤、大手术、心脑血管意外、感染性休克等应激状态导致的体内血糖升高。通常认为在应激状态下的患者，入院后测量血糖2次以上，任意1次空腹血糖≥6.9 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L，且糖化血紅蛋白水平正常，即可诊断为应激性高血糖[5]。应激性高血糖的水平通常随着导致血糖升高的原发性急危重症的加重或缓解而升高或逐渐恢复正常。

糖化血红蛋白是人体血液中的血红蛋白与糖的结合产物，一旦结合就难以解离。糖化血红蛋白的形成是一种无需酶催化，缓慢、连续、不可逆的化学反应，其生成速度与血糖浓度成正比。红细胞的生命周期为120 d，在红细胞生命周期内，此反应自始至终进行着。只有等红细胞衰亡，这种结合才会终止。因此，糖化血红蛋白水平反映的是患者近3个月内的平均血糖水平，而且与采血时间、是否空腹、是否应用胰岛素以及饮食、运动等因素无关。他能稳定可靠地反映以前数周内的血糖水平控制情况，更适合作为糖尿病的监控指标[6]，临床上检测的糖化血红蛋白值反映患者近2～3个月血糖平均水平。因此，糖化血红蛋白可作为应激性高血糖的诊断指标之一。

入院后应激性高血糖的评估，即刻查随机血糖、糖化血红蛋白、血生化、尿常规等，询问患者是否存在糖尿病病史，了解患者的生命体征、神志瞳孔以及GCS评分，脑出血的部位、血肿量、中线移位情况以及是否存在脑疝等。

2脑出血后应激性高血糖发生的机制

脑出血导致应激性高血糖的机制主要为：①脑出血后，血肿可破入蛛网膜下腔及脑室系统，混合在脑脊液内的血浆以及血细胞中血管活性物质等刺激机体产生并释放出细胞因子，对应激性高血糖的产生具有十分重要的作用[7]。②急性脑出血后引起颅内压增高，影响下丘脑-垂体-肾上腺素轴的结构及功能，引起交感神经肾上腺皮质激素、儿茶酚胺、胰高血糖素等激素分泌增加，三碘甲状腺原氨酸浓度降低，这些激素变化会通过多种机制使血糖升高[8]。③脑出血后导致胰岛素受体下调或受体结构功能异常，细胞内代谢障碍等，致使外周组织对胰岛素的反应性和敏感性降低，外周靶组织葡萄糖利用障碍，从而导致血糖升高[9]。④脑出血后甘露醇、降压药以及激素等药物的应用不仅加重高血糖，还抑制胰岛素的分泌，降低胰岛素的敏感性[10]。⑤应激状态下，肝脏对碳水化合物和蛋白质的代谢加速，促使糖原和葡萄糖进入血液，将氨基酸转化为葡萄糖，糖异生增加，使血糖增高[11]。⑥既往有心房颤动、高血压病史，甘油三酯>1.7 mmol/L，65岁以上的脑梗死患者，发生应激性高血糖的风险也大大提高，此外应激性高血糖与脑梗死的不同部位有一定关系，在大脑半球梗死、颞叶梗死时出现应激性高血糖的风险增加[12]。这可能于患者高龄，既往身体状况欠佳有关，脑出血患者应激性高血糖与此是否有关以及相关的机制，尚需进一步研究。

3应激性高血糖对脑出血患者的危害

急性脑出血患者的血糖增高与出血量和病情严重程度呈显著正相关，即血糖水平越高，致残率越高，病死率越高[4]。应激性高血糖对脑出血患者的危害表现在以下方面：①高血糖在脑缺血缺氧的情况下，无氧酵解增加，使脑组织内乳酸生成增加，导致细胞内酸中毒，并通过干扰线粒体氧化磷酸化过程而使血脑屏障开放，加重脑水肿;同时，高血糖患者易并发多种感染，甚至引起败血症、脓毒血症等严重情况[13]。②脑出血急性期血糖异常升高，使血液内红细胞聚集性增强，血小板对血管壁的黏附及血小板相互间的凝聚功能增强，凝血因子增加，增加了血液黏度，加重微循环障碍，扩大脑出血灶周缺血区，从而加重脑水肿[14]。③高血糖使细胞内钙离子聚集，发生钙超载，影响线粒体膜电位及细胞的正常代谢，导致神经细胞死亡，加重脑出血患者神经功能损害[15]。④高血糖诱导自由基、一氧化氮和炎症因子等，使其产生增多，导致炎性反应发生，加重内皮因子损害，破坏血脑屏障，使脑血流量减少，使脑损伤进一步加重，严重影响脑出血患者预后[16]。⑤持续的高血糖使细胞外液处于高渗状态，导致渗透性利尿，并出现细胞内脱水，其中，神经元脱水、脑组织血管内皮细胞破坏、神经髓鞘的断裂及大脑黑质的损伤会增加死亡的风险[17]。⑥应激性高血糖会导致代谢、内分泌紊乱、影响组织灌注，严重时引发器官功能衰竭甚至死亡[18]。高血糖可加重脑组织损伤，加重脑水肿，从而导致死亡率增高，康复过程延迟[19]。

4应激性高血糖的治疗措施

根据2015年中国脑卒中血糖管理指导规范，当血糖持续>10 mmol/L时，应给予持续静脉泵入胰岛素治疗，推荐空腹或餐前血糖为7.8～10 mmol/L，越接近低值可能获益越大。血糖低于3.3 mmol/L时，应该给予紧急处理，大多数患者可通过缓慢静脉注射50%的葡萄糖20～40 ml得到快速纠正。根据中国住院患者血糖管理专家共识，脑出血入院的患者，多存在意识障碍，需要胃肠内或胃肠外营养支持治疗，血糖管理相对宽松，餐后2 h或随机血糖推荐目标为7.8～13.9 mmol/L，通常血糖在3～7 d后逐渐增高，监测血糖至少3 d。

重症患者的血糖控制与其预后密切相关，同样接受强化胰岛素治疗（控制血糖4.4～6.1 mmol/L），单纯的应激性高血糖患者较糖尿病性高血糖患者获益更多。重症患者使用胰岛素治疗不仅迅速降糖，更重要的是能直接抑制炎症因子起到抗炎作用，相对于单纯的应激性高血糖，有糖尿病史的重症患者还有慢性高血糖背景，高血糖的持续存在使机体处于慢性炎症状态，应激性高血糖患者炎症反应程度较糖尿病组明显强烈，在严格监控血糖，避免低血糖发生以及血糖波动的前提下，强化胰岛素治疗较常规胰岛素治疗对急性炎症状态有更好的抑制作用[20]。研究显示，采用胰岛素强化方案（维持空腹血糖约为6 mmol/L，餐后血糖约为8 mmol/L）比胰岛素常规方案更具疗效，强化方案更有利于改善患者的脑部神经缺损情况，也更有利于减少不良反应的发生。强化方案能够改善脂肪代谢和蛋白质代谢，降低游离脂肪酸水平，降低碳水化合物的代谢率[21]。

低血糖所致的心脑血管事件是急性的，甚至是致命性打击。胰岛素强化治疗的患者中，低血糖发生率显著增加，对于脑卒中后应激性高血糖的患者，适度的血糖水平升高是有益的。应激性高血糖，对葡萄糖的细胞摄取有促进作用，可以在非胰岛素依赖的组织发生低血糖时缓冲其诱导的脑损害。应激性高血糖升高达8.9～11.1 mmol/L时，被认为无需治疗，重症脑卒中患者血糖控制的目标为7.8～9.9 mmol/L，密切监测血糖水平，避免低血糖的发生[22]。综上，应激性高血糖的血糖控制水平，尚需进行进一步研究。

胰岛素治疗急性期脑出血应激性高血糖对血肿周围缺血脑组织有明显的保护作用，可明显改善患者的伤残程度，提高患者的生存质量，加速神经功能恢复过程[19]。应激性高血糖是胰岛素应用的适应症之一，持续皮下胰岛素输注和多次胰岛素皮下注射均是目前强化治疗高血糖的好方法[10]。胰岛素类似物诺和锐是近几年广泛应用于临床的新一代速效胰岛素制剂，为采用重组DNA技术将人胰岛素β链上第28位的脯氨酸被门冬氨酸代替而成，与天然人胰岛素在其他方面结构完全相同。诺和锐在皮下其六聚体或二聚体能迅速解离成单体发挥作用，可更好地模拟餐时胰岛素的分泌，具有比常规人胰岛素更快、更强、更全面地降糖作用，以及更少的低血糖发生率[23，24]。利用胰岛素泵输注诺和锐对脑出血急性期高血糖进行治疗，可以迅速平稳控制血糖，具有胰岛素用量少，低血糖发生率低，治疗达标时间短以及血糖恢复正常时间快等优点，可明显改善脑出血患者的预后。胰岛素泵输注诺和锐能够最大限度地模拟人体生理状态下的胰岛素分泌，包括胰腺持续的基础量分泌，对糖负荷产生快速释放从而更好地控制餐后血糖，而且不容易发生低血糖，可以更有效地控制全天血糖并始终保持基本平稳，可以进一步降低糖尿病急性并發症的发生，较皮下多次注射胰岛素更符合生理特点，还可以减少多次注射带来的痛苦和不便，是治疗脑出血后应激性高血糖的理想方法[10]。

小容量高渗盐水（3%NaCl注射液）治疗结直肠癌术后患者应激性高血糖，可以降低术后血糖及胰岛素的水平，并提高组织对胰岛素的敏感性，从而抑制术后应激性高血糖。与静脉滴注等容量生理盐水在安全性上无显著性差异，未出现高钠血症[18]。早期应用高渗盐水（7.5%NaCl注射液）在降低颅内压的同时，还可以降低急性颅脑损伤后应激性高血糖、减轻胰岛素抵抗、缩短NICU住院时间，促进患者的恢复[25]。高渗盐水（3%、7.5%NaCl注射液）在高颅压的控制方面已得到共识，在脑出血后应激性高血糖的治疗方面尚需进一步研究。

连续实时血糖监测系统（real-time continuous glucose monitoring system，RT-CGMS）是通过皮下电极感应组织液间的血糖浓度，提供即刻的血糖情况，观察连续的血糖波动情况及临床难以发现的低血糖或高血糖[26]。低血糖是胰岛素使用过程中最常见和最危险的不良反应之一[27]。RT-CGMS联合胰岛素强化控制血糖，有望成为脑出血后应激性高血糖的理想选择方法。

总之，急性脑出血患者应激性高血糖发生率高，是脑出血患者预后不良的危险因素，可作为评价急性脑出血患者病情严重程度、判断疾病预后的重要指标。胰岛素治疗脑出血应激性高血糖可明显改善患者的伤残程度，提高患者的生存质量，尽早监控血糖，避免血糖波动，防止低血糖及其并发症的发生。RT-CGMS联合胰岛素强化控制脑出血后应激性高血糖中的作用，尚待进一步研究。

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