六味地黄丸联合罗格列酮治疗糖尿病伴轻度认知功能障碍临床观察

　

安庆医药高等专科学校临床医学系，安徽　安庆　246052

近年来，糖尿病伴MCI患者日渐增多，引起了普遍关注，笔者结合临床工作，对45例中医辨证为肾阴虚证型的糖尿病伴MCI患者，予六味地黄丸联合罗格列酮治疗，临床疗效满意，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料临床病例均为2014年7月至2016年12月本校附属医院门诊、住院及所辖社区(碟子塘社区)诊断为2型糖尿病患者，经MoCA[1]评分筛取MCI患者93例，并结合中医证候分析，选取肾阴虚证型纳入治疗组(n=45)，余为对照组(n=48)。治疗组男15例，女30例；年龄45～73岁，平均(58.1±11.4)岁；空腹血糖值5.1～6.5 mol/L，平均(5.68±0.53) mol/L；病程6～16年,平均(11.1±3.2)年；MoCA评分20～26分，平均(22.85±1.17)分。对照组男26例，女22例；年龄43～69岁，平均(52.8±12.1)岁；空腹血糖值4.9～6.6 mol/L，平均(5.71±0.77) mol/L；病程5～14年，平均(10.0±3.7)年；MoCA评分21～25分，平均(23.16±1.58)分。两组年龄、空腹血糖值、糖尿病病程、MoCA评分等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗前两组病例均行肝肾功能、心电图等安全指标检查，未见异常。

1.2纳入标准①符合2010年WHO糖尿病诊断标准[2]；②患者主诉或家属代诉记忆减退，病程3个月以上；③整体认知功能正常，日常生活、工作无影响；患者受教育年限12年以内的，MoCA评分≤25分，余≤26分[3]；④经简易智力状态检查(Mini-Mental State Examination，MMSE)量表评分，存在与年龄、受教育年限不符的记忆功能减退[4]；⑤缺血指数量表(Hachinki Ischemic Score，HIS)评分≤4分，排除已知原因引起的认知功能减退[5]；⑥临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating，CDR)评分=0.5分，不满足痴呆诊断标准[6]；⑦治疗组应同时满足《中医病症诊断疗效标准》中的肾阴虚证诊断标准[7]。

1.3排除标准①近1年内有严重外伤或重大手术病史；②抑郁症患者或既往有精神病、先天性精神发育迟缓病史者；③患有神经系统疾病如帕金森、脑血管意外等；④患有传染病或严重心、肝、肾、肺等相关疾病；⑤有酒精、药物依赖或正在服用特殊药物；⑥疗程中出现不明原因的水肿、呼吸困难、心律失常等。

1.4方法两组均采用常规血糖控制、运动饮食治疗及对症支持等处理。对照组口服罗格列酮 (商品名：文迪雅；国药准字：H20020475；葛兰素史克(天津)有限公司生产，规格4mg/片)，每日1次,每次4mg；治疗组加用六味地黄丸(国药准字：Z41022128；河南省宛西制药股份有限公司生产，规格200丸/盒)口服，每次8粒(1.44g)，每日3次。疗程为6个月。

1.5观察指标和疗效判定治疗前后均行MoCA评分，其主要从记忆、语言、思维、计算等方面对患者认知功能进行评价，满分30分，得分越高，认知功能越健全，≥26分提示认知功能正常(受教育年限12年以内的患者≥25分，下同)，<26分提示认知功能障碍[8]。

参照《中药新药临床研究指导原则》[9]制定临床疗效指数(N)，N=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。评定标准。临床痊愈：N>95%；显效：60%≤N≤95%；有效：25%≤N<60%；无效：N<25%。有效率(%)=(痊愈病例数+显效病例数+有效病例数)/各组病例总数×100%。

疗程中监测两组有无眩晕、胸闷、头痛、水肿等不良反应，治疗后复测肝肾功能、心电图。

2　结果

2.1两组临床疗效比较治疗组的总有效率88.9%，对照组的总有效率39.6%，治疗组临床疗效明显优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。具体见表1。

表1　两组临床疗效比较　(例)

注：与对照组比较，▲P<0.05。

2.2两组治疗前后MoCA评分比较两组治疗后均改善认知功能障碍，差异具有统计学意义(P<0.05)。且治疗组较对照组改善明显，差异具有统计学意义(P<0.05)。具体见表2。

项目　　　　对照组(n=48)　　　　　　　　治疗组(n=45)　　　　治疗前治疗后治疗前治疗后MoCA评分2316±1582352±101☆2285±1172665±213☆▲

注：与同组治疗前比较，☆P<0.05,与对照组治疗后比较，▲P<0.05。

2.3两组不良反应情况比较两组疗程中未出现严重不良反应，差异无统计学意义(P>0.05)。具体见表3。

表3　两组不良反应情况比较　[例(%)]

3　讨论

MCI属于阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)早期阶段，其主要指患者在日常生活、工作等能力无显著影响的情况下，出现记忆力或认知功能的损害，但又未达到痴呆的诊断，综合表现介于正常老化和痴呆之间[10]。有报道MCI患者每年约有10%～12%转化为AD，远高于正常老年人群的1%～2%转化率[11]。MCI病因复杂多样，机制未能完全明确，主要见于精神系统疾病，但越来越多的临床和实验研究显示如高血糖、高血压、高血脂、炎症反应、酒精依赖等也是MCI的高危因素[12]。自上世纪20年代国外首先报道糖尿病影响认知功能开始，糖尿病相关性认知功能下降(Diabetes-Associated Cognitive Decline，DACD)越来越受到人们的重视，现有研究显示糖尿病阶段的血糖紊乱、胰岛素抵抗、伴血脂血压异常造成了颅内微血管病变、脑神经元退化甚至凋亡，从而直接或间接引起认知功能受损[13]。治疗方法上，多在常规调控血糖的基础上，辅以改善神经细胞代谢、促进颅内血液循环[14]、增强胆碱能神经递质传递和激素类等药物[15]。

罗格列酮(Rosiglitazone,RSG)为噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，其通过激活特异性过氧化物酶体增殖因子激活剂的γ型受体(PPARγ)，改善脂肪、肌肉等外周组织对胰岛素的敏感性，从而广泛应用于2型糖尿病的临床治疗中。实验研究显示，RSG还有非常强的抑制炎症反应[16]、保护心脑血管[17]、减缓神经细胞凋亡[18]等作用，在2型糖尿病伴MCI有广泛的应用前景[19]。六味地黄丸为中医名方，临床主要适用于以腰膝酸软、五心烦热、失眠盗汗、健忘多梦等肾阴虚为主要表现的临床病症。实验研究发现六味地黄丸有增加Wnt3a的表达[20]、激活Wnt信号通路[21]，保护海马CA3区及S1Tr内胆碱能毒蕈碱M1-AchR阳性神经元[22]、降低血前列腺素等现代药理机制，从而有利于神经细胞的增值和分化，改善认知功能障碍[23]。

本研究显示，六味地黄丸联合罗格列酮能明显改善肾阴虚证的2型糖尿病伴MCI的认知功能损害，治疗效果优于单纯服用罗格列酮，可应用于MCI的临床治疗乃至AD的防治。但需要指出的是，研究过程中未对患者的性别区分对待，治疗组疗效也仅限于中医辨证为肾阴虚证类型的患者，联合治疗是否适用于所有MCI患者，以及其治疗的确切机制，有待进一步实验和临床研究。

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