新型药物载体高密度脂蛋白的研究进展

骆芙瑶，韩嘉艺，陈立江*

新型药物载体高密度脂蛋白的研究进展

骆芙瑶，韩嘉艺，陈立江*

（辽宁大学 药学院，辽宁 沈阳 110036）

高密度脂蛋白作为一种内源性纳米粒，其主要功能是将血液以及细胞中多余的胆固醇和低密度脂蛋白清除，它的亲水-疏水结构使它可以运载多种药物分子，人体内的高密度脂蛋白还可以转运内源性物质到各个组织器官，与其他纳米粒相比具有更好的靶向性。此外，高密度脂蛋白还具有粒径小、长循环、安全性高等特点，是一种理想的纳米药物载体，本文作者具体介绍了高密度脂蛋白作为药物载体的优势及与靶器官相互作用的原理。

药剂学；新型药物载体；研究进展；高密度脂蛋白；靶向性载体；内源性纳米粒；靶器官

随着科技的进步，药物制剂水平也在不断的提高，纳米药物载体的出现更是制剂技术发展过程中里程碑式的突破，解决了许多制剂难题。由于纳米载体粒径小、比表面积大的特性，被广泛应用于增强药物稳定性，避免在转运过程中被体内的酶、巨噬细胞等降解，以提高药物的生物利用度，增强药物靶向性，在提高药效的同时减小毒性及不良反应，达到缓释、控释效果，提高患者的顺应性和用药的安全性。但是许多临床和临床前实验表明：纳米载体材料存在长期使用可能会在体内蓄积引起毒性反应，为实现靶向性要进行复杂的结构修饰，制备难度大等问题。所以科学家们将视线转移到人体内源性小分子上，高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)就是最具应用前景的内源性纳米粒之一。

自20世纪50年代研究人员通过超速离心法从人血中提取分离出高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)[1]以来，研究人员经过近半个世纪的研究发现，肝和小肠产生的ApoA 1是HDL合成的原料，ApoA 1脂化形成盘状的HDL，在三磷酸腺苷结合盒转运子A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)的介导作用下游离的磷脂和胆固醇减少，再在卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶(lecithin-cholesterol acyltransferase，LCAT)的作用下将游离的胆固醇转变成胆固醇酯，在此过程中，盘状的HDL开始转变成球形的HDL，然后HDL会将胆固醇酯转运到疏水性内核中形成体积更大的HDL，在胆固醇逆转运过程中由于胆固醇的酯化使更多的胆固醇可以在三磷酸腺苷结合盒转运子G1(ATP-binding cassette transporter G1，ABCG1)和清道夫受体B类1型(scavenger receptor-type B1，SR-B1)作用下排出的胆固醇载入到HDL的疏水内核中，进一步增大HDL的体积，成熟的HDL可以在胆固醇酯转运蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)的介导作用下将低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)中的胆固醇转化为甘油三酯。HDL的疏水内核由胆固醇酯和甘油三酯组成，亲水外壳上分布着脂质和ApoA 1，可以将其运载的分子转运到肝细胞进行代谢[2-3]。正是因为HDL的这种特殊结构以及功能，使其成为了在体内运载药物的理想载体。

1 HDL作为药物载体的优势

HDL作为药物载体优势之一就是它极小的粒径，只有8～30 nm，因此它们具有更大的表面积，有利于其运载药物分子，虽然金纳米粒、二氧化硅纳米粒等无机纳米粒也可以达到同样小的粒径，并通过表面结构修饰使其具有运载药物分子到靶细胞的功能，但是HDL具备无机纳米粒所不具有的优势。

首先，内源性HDL通过与HDL受体SR-B1、ABCA1和ABCG1的相互作用从供体细胞转运脂质、蛋白质和核酸等到受体细胞[4-6]，HDL上的脂质和各种Apo蛋白是HDL被受体识别的关键，所以即便无机纳米粒和HDL有相近的粒径，但由于其缺少特定的内源性受体，无法像HDL一样被机体识别[7-9]，并将药物转运到细胞内的方式单一。近期的研究发现，用脂质和ApoA 1包被无机纳米粒可以形成类似HDL的杂化纳米粒，粒径在7～13 nm和HDL相近，将杂化纳米粒和包裹了PEG的空白无机纳米粒注射入载脂蛋白E被敲除的患动脉粥样硬化的小鼠体内，虽然它们的半衰期相同，但是只有杂化纳米粒能蓄积在动脉粥样硬化斑块处，共聚焦显微镜观察证实了杂化纳米粒可以与噬菌体相互作用，这与内源性的HDL十分相似[10]。综上所述，rHDL纳米粒可以定位释药是未经修饰的无机纳米粒无法做到的。此外，不经修饰的HDL可以在人体血液中长时间循环，而无机纳米粒需要PEG等包衣材料才能实现在体内的长循环[11-14]，但是这些包衣材料增大了其免疫原性。

其次，HDL由脂质和Apo蛋白组成，既可以运载疏水性药物也可以运载亲水性药物，疏水性分子可以载入到HDL的内核中，亲水性分子可以结合到HDL的表面[15]，极大的丰富了HDL可以运载的药物的种类。

再次，临床实验证明HDL纳米粒安全性高，人体对HDL纳米粒的耐受性好。相对而言，无机纳米粒在临床前和临床研究中都发现其具有潜在的毒性及不良反应，长期使用的安全性存在质疑。例如，在Cho的研究中发现，以0.17、0.85、4.26 mg·kg-1剂量每天向小鼠静脉注射粒径为13 nm的PEG包裹的金纳米粒后，在肝巨噬细胞和脾脏巨噬细胞的细胞质囊泡和溶酶体中蓄积，引起严重的炎症反应和肝细胞凋亡[16]，Lasagna-Reeves以0.04、0.2、0.4 mg·kg-1的剂量每天向小鼠静脉注射13 nm的金纳米粒，却没有发现毒性反应。Chen分别将8、12、17、37 nm的金纳米粒以8 mg·kg-1的剂量每天经静脉注射到小鼠体内，7 d后小鼠出现了食欲减退、毛色改变、体质量减少的现象。14 d后小鼠开始出现驼背、脊柱弯曲现象。21 d后大部分小鼠死亡。但是将3、5、50、100 nm金纳米粒以同样的方式注射到小鼠体内，却没有显示出上述的毒性及不良反应[17]。这些实验表明，虽然金纳米粒生物稳定性较高，但是由于其粒径、组成成分、给药方式和剂量等因素可能会引起毒性及不良反应也不相同，而HDL的组成成分是脂质和蛋白质，其具有极好的生物适应性和生物可降解性，在临床实验中的安全剂量是无机纳米粒数十倍到数百倍，正因为HDL极佳的安全性使其成为良好的药物载体。不同种类纳米粒子性质的比较结果见表1。

Table 1 Comparison of the properties of different nanoparticles

除了无机纳米粒，还有脂质体、聚合物胶束等广泛应用的有机纳米粒。脂质体具有亲水性内核和脂质双分子层，可以有效的运载亲水性和疏水性的药物分子，一些脂质体制剂已经被FDA认证上市，其粒径在50～100 nm内，但是由于脂质双分子层的磁滞现象，粒径小于50 nm的脂质体不稳定难以制备，与脂质体相比，HDL纳米粒最大的优点就是极小的粒径，HDL纳米粒的粒径在7～13 nm内，有利于HDL纳米粒扩散进目标组织[18]。此外，未经修饰的脂质体在体内很快就会被消除，例如，没被PEG包裹的脂质体的半衰期低于30 min，虽然PEG包裹可以延长脂质体的半衰期，但是不利于药物分子在体内的细胞摄取和胞内转运，而且会引起免疫反应，加速其在血液中的清除速率。相较而言，即使是未经修饰的HDL纳米粒也可以模仿内源性HDL的特性，延长在体内循环的时间将药物运载到靶细胞。例如，通过ABCA 1、ABCG 1或SR-BI介导途径，运载药物到动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞[19-21]。

聚合物纳米粒，例如，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒由于其良好的生物相容性和生物降解性，被广泛用于药物运载，PLGA纳米粒可以运载多种药物分子，而且可以实现药物的控释。但是共聚物纳米粒的粒径比HDL大很多，存在许多弊端，不能长循环，自身没有靶向性，需要PEG包裹，还需要在表面修饰靶向性基团[22]。但是与PLGA相比，HDL纳米粒无法实现药物的持续释放和控释，因此将不同的药物载体的优势结合是设计更好的药物载体的绝佳选择。例如，Sanchez-Gaytan将PLGA包裹到HDL的疏水性内核中，这样既可以实现对动脉粥样硬化斑块部位的靶向性又可以实现药物持续释放。通过调节PLGA和HDL的比例，可以将PLGA-HDL杂化纳米粒的粒径控制在30～90 nm内，杂化纳米粒具有与内源性HDL相似的性质，如：清除胆固醇、在动脉粥样硬化斑块处累积、在动脉粥样硬化斑块处与巨噬细胞结合。最重要的是，由于PLGA内核杂化纳米粒实现了对运载药物的控释[23]。

胶束是另一种广泛应用于药物分子转运的有机纳米粒，其可运载多种药物分子到不同的靶细胞，粒径在10～100 nm内，虽然它们可以达到与HDL相近的粒径，但与HDL相比胶束靶向性差，例如，Cormode在研究中发现，装载了Gd-DTPA-DMPE的HDL纳米粒可以明显蓄积在动脉粥样硬化斑块处并与巨噬细胞结合，有利于在动脉粥样硬化部位核磁共振成像，但是装载了Gd-DTPA-DMPE的胶束就无法靶向定位到这一部位[24]。此外，当胶束浓度低于临界胶束浓度(critical micelle concentration，CMC)时，胶束会分解为单体并被人体清除，这就会影响药物的释放，相反，HDL纳米粒并不受临界胶束浓度的限制，会遵循与内源性HDL一样的代谢途径。

2 HDL与靶器官相互作用的原理

2.1 HDL和心脑血管系统

相较于其他纳米载体，HDL最大的优势在于它自身对动脉粥样硬化病变部位的靶向性，HDL可以通过以下几种机制实现对动脉粥样硬化斑块的靶向性：其一、由于动脉粥样硬化引起的严重的炎症反应和内皮损伤，动脉粥样硬化病变部位的血管具有一定的渗漏性，使HDL可以渗入血管内膜；其二、巨噬细胞表面的SR-B1、ABCA 1和ABCG 1受体介导下HDL被巨噬细胞和泡沫细胞摄取并保留在动脉粥样硬化斑块中；其三、胆固醇酯转运蛋白可以促进HDL与LDL运载物质间的交换，在此过程中，HDL装载的物质将在LDL受体的介导作用下被运送至动脉粥样硬化斑块，在这些机制的共同作用下HDL可以将药物运载到动脉粥样硬化斑块处阻止其增长[25-27]。临床上普遍应用HDL增强血管内已存在脂质斑块的稳定性，斑块破裂或脱落阻塞血管，降低冠心病的发生几率。

2.2 HDL和肝

肝脏是人体主要的代谢器官，人体中的脂蛋白大部分是在这里产生的，肝脏部位最多的是肝实质细胞，大约占细胞总数的80%，其他细胞主要有枯否细胞、内皮细胞和肝星状细胞，其中枯否细胞属于网状内皮系统(reticuloendothelial system，RES)，该细胞可以通过非特异性途径吞噬药物分子，导致药物分子彻底分解失去疗效。因此，使药物靶向性转运到肝实质细胞，避免被枯否细胞吞噬十分重要。肝实质细胞功能与LDL水平紧密相关，肝实质细胞可以通过分泌ApoB蛋白和LDL的主要结构蛋白以及调节LDL受体（LDL receptor，LDLR）来改变LDL水平，下调肝实质细胞的ApoB蛋白或者上调LDLR可以降低LDL水平，保护心血管系统[28-29]，所以各种药物都以肝实质细胞作为靶点，为实现肝实质细胞靶向，半乳糖、甘草酸和甘露糖等配体已被广泛应用于修饰蛋白质、聚合物和脂质体。然而，连接配体的纳米粒制备困难而且特异性差，极大限制了其应用，有些实验研究用乙肝病毒等病毒载体传递药物分子到肝实质细胞，然而，病毒载体存在引起不良反应的风险，病毒的染色体可能会嵌入病人的染色体，此外，病毒的免疫原性也阻碍病毒载体的应用。与这些靶向性配体不同，HDL对肝实质细胞具有固有的靶向性，是既安全又有效的具有肝实质细胞靶向性的药物载体，HDL通过与SR-B1受体相互作用而被肝实质细胞摄取然后将胆固醇酯运载到肝实质细胞[30-33]，正是这条生物通路使HDL成为运载药物到肝实质细胞的理想载体。

Lou 等[31]用大豆卵磷脂、阿克拉霉素（ACM）和脱脂载脂蛋白形成HDL-ACM复合物（rHDL-ACM），将其作用于肝癌细胞SMMC-7721和正常肝细胞L02，并与游离的ACM对比。研究发现给药质量浓度在0～7.5 mg·L-1内时，肝癌细胞SMMC-7721对rHDL-ACM的吸收明显高于L02对其的吸收，rHDL-ACM作用于SMMC-7721细胞的IC50值仅为L02细胞的三分之一。随后研究人员对大鼠进行静脉注射，药时曲线研究表明，rHDL-ACM的半衰期是游离ACM的二倍，达到了2.7 h。组织分布研究表明，静脉注射4 h后，rHDL在肝脏聚集。由此可见，rHDL具有肝靶向性。

2.3 HDL与肿瘤

HDL可以满足理想的抗肿瘤药物载体有效的蓄积在肿瘤部位，有效的渗入肿瘤组织，并有效的在细胞内传递的要求，在实现肿瘤靶向性方面有很好的应用前景。像HDL这样的脂蛋白可以在血液中循环很长时间，由于实体瘤的高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention，EPR)，HDL可以蓄积在肿瘤组织[34]。此外，一些重组高密度脂蛋白(reconstituted HDL，rHDL) 的半衰期很长，与包裹PEG的脂质体相近，而像脂质体这样的传统纳米粒，通常粒径都大于60 nm，限制纳米粒自由扩散透过肿瘤组织细胞外致密的基质蛋白。利用电子显微镜研究人员发现肿瘤细胞外基质上的孔隙通常都小于40 nm，而HDL纳米粒的粒径一般是在10～20 nm，超小的粒径可以使HDL纳米粒有效的渗入肿瘤组织。Kader 等[37]研究发现用HDL包载抗肿瘤药物可以将其对肿瘤细胞的增殖抑制作用提高2.5～23倍。rHDL-紫杉醇复合物对卵巢癌细胞的杀伤作用略有提高，而毒性及不良反应明显降低。

最后，肿瘤细胞通常需要胆固醇和其他形成细胞膜的组分以实现其快速增殖，虽然一些肿瘤细胞自身可以产生胆固醇，但是脂蛋白介导的转运仍然是肿瘤细胞生成胆固醇的主要途径，LDL可以通过与LDL受体结合将胆固醇运载到肿瘤细胞，所以在肿瘤细胞内LDL量上调，此外，也有实验表明HDL也会运载胆固醇到乳腺癌细胞、卵巢癌细胞和前列腺癌细胞[35-36]。而且许多肿瘤细胞都存在SR-B1的过表达，由于HDL可以识别SR-B1使HDL纳米粒成为了具有肿瘤靶向性的优良药物载体，对于没有SR-B1过表达的肿瘤细胞，可以用具有肿瘤特异性的配体，如表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、天冬氨酸以及叶酸修饰HDL纳米粒提高靶向性[37]。

2.4 HDL与免疫系统

免疫系统是人体抵御传染病和癌症的重要器官，过去的几年为了预防传染病和治疗癌症，研发了许多疫苗和靶向制剂。一些常见的模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)，例如，甘露糖受体（mannose receptor，MR）是诱导免疫应答的关键。然而，用MR激动剂作为疫苗的成分存在一些弊端，例如，细胞难以摄取、药代动力学性质不理想、分散性差以及在体内会引起不良反应和免疫应答。此外，高剂量的MR激动剂会引起严重的不良反应[38]。因此，最理想的传递系统需要使药物分子在体内的作用最大化，降低不良反应。为提高免疫刺激性药物的细胞摄取及药代动力学性质，纳米技术已经被广泛应用。与脂质体和PLGA纳米粒等纳米载体相比，HDL纳米粒具有以下几个优点：1、HDL是人体内源性分子，安全性高，具有极高的最大耐受剂量；2、HDL在体内稳定性高，在人体血液中半衰期很长；3、通过改变脂质和脂蛋白的比例，可以将HDL的粒径调节到可以外排到淋巴结的理想粒径10～30 nm内。简单的将抗原和辅料混合注入体内引起的免疫反应十分微弱，需要的疫苗量大，而HDL可以将多种药物分子运载到抗原呈递细胞，低剂量的疫苗就可以引起适应性免疫应答，这使HDL成为了疫苗的良好载体。

此外，利用HDL可以转运像1-磷酸神经鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）这样的生物活性分子来减小免疫反应[39-40]，将其应用于自身免疫疾病的治疗具有很好的前景。rHDL-两性霉素B复合物对于致病真菌的抑制作用明显提高，在低浓度下就可以起到治疗念珠菌病的作用。总之，根据HDL运载的药物的不同，可以激活免疫系统来防止传染病和癌症，或者降低免疫系统活性治疗自身免疫病。

3 展望

综上所述，与传统的纳米载体相比，HDL作为具有亲水-疏水结构以及极小粒径的内源性纳米粒，兼具了靶向性高、载药量大、安全性高的优点，作为一种新型药物载体受到越来越多研究人员的重视。以往对于HDL的研究往往集中在它对心脑血管的保护作用上，以HDL作为药物载体的研究目前还处于初期，但在现有的研究结果看来，HDL作为药物载体具有极佳的应用前景，HDL与人体组织器官的相互作用，不但增强了HDL的靶向性，也提高了HDL的生物降解水平，对于减小药物在发挥治疗作用时对正常细胞的损害至关重要，是传统的纳米载体无法比拟的。随着生物科技以及纳米技术的不断进步，人们对HDL进一步改造和修饰以后得到的rHDL作为药物载体，将会展现出更显著的优势。

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(本篇责任编辑：赵桂芝)

Progress of new drug carriers: High-density lipoprotein

LUO Fuyao, HAN Jiayi, CHEN Lijing*

(,,110036,)

As the endogenous nanoparticles, high-density lipoprotein (HDL) was widely applied to the transport of excess cholesterol and low-density lipoprotein (LDL) in serum and cells, and its hydrophobic-hydrophilic structure allows it to delivery multiple drug molecules. HDL can transport endogenous substances to various organs in vivo. Compared with other nanocarriers, HDL has obvious advantages in delivering drug molecules to specific targets. In addition, the small particle size, long circulation and high safety make HDL become an ideal nano-drug carrier. This article summarizes the advances of HDL a drug carrier and the principle of interaction with targeted organs.

pharmaceutics; new drug carrier;Progress; high-density lipoprotein; targeting carrier; endogenous nanoparticles; targeted organs

R94

A

（2018）02–0017–09

10.14146/j.cnki.cjp.2018.02.001

2018-01-16

骆芙瑶(1993-), 女(满族), 辽宁丹东人, 硕士研究生, E-mail 1250467778@qq.com;

陈立江(1969-), 女(汉族), 湖南永州人, 教授, 博士, 硕士生导师, 主要从事药物新剂型及新技术的研究, Tel. 024-62202303, E-mail chlj16@163.com。