同型半胱氨酸与妊娠期高血压的研究现状

李盼，李建权，赵红艳，王蒙琴

（1.包头医学院包钢三院临床医学院心内科，内蒙古 包头 014010；2.包头医学院第一临床医学院心内科，内蒙古 包头 014010）

随着我国人民生活水平的不断提高，对孕产妇及新生儿的安全性提出了更高的要求，同时，国家二胎政策的开放，加之生活水平提高及辅助生育技术的进展，高龄产妇也逐渐增多，随之妊娠合并症的发病率也逐渐提高，尤以常见的妊娠合并症如妊娠期高血压疾病增高为著。妊娠期高血压疾病是妊娠期孕妇特有的与血压升高并存的一类疾病，常发生于妊娠20周及产后两周，我国发生率约5%～12%[1]，妊娠期高血压疾病临床上主要表现为高血压、蛋白尿、水肿，部分患者严重时可出现抽搐。此类疾病严重危害孕产妇及新生儿的健康，也是孕产妇及新生儿死亡率升高的主要原因。妊娠期高血压疾病分为妊娠期高血压、子痫前期、子痫以及慢性高血压并发子痫前期和慢性高血压合并妊娠[1]。虽然国内外对妊娠期高血压疾病进行了广泛深入的研究，但目前关于妊娠期高血压疾病的病因仍不明。目前公认的高危因素有年龄、体质量、既往心、脑、肾疾病史、高血压家族史及多胎妊娠等。

近年来关于同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）的广泛研究，认为高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）是早期心脑血管疾病的独立发病因素，包括妊娠期高血压疾病，其主要致病因素可能与高同型半胱氨酸血症损伤血管内皮，而妊娠期高血压疾病发病的中心环节是血管内皮的损伤[2]。动物实验也证实：高同型半胱氨酸血症可以诱发孕期老鼠产生妊娠期高血压的典型改变[3]。紧抓目前研究热点高同型半胱氨酸血症与妊娠期高血压疾病的相关临床研究，综述如下。

1 同型半胱氨酸的代谢特点及其影响因素

1.1 同型半胱氨酸的体内代谢 Hcy是一种含硫基的非必需氨基酸，在人体中，是必需氨基酸甲硫氨基酸脱甲基产生的重要中间代谢产物，本身并不参与体内蛋白质的合成，有细胞毒性，对人体内含硫氨基酸的动态平衡起至关重要的作用。B族维生素（叶酸、维生素B12、维生素B6）是Hcy代谢的重要辅助因子，其易发生氧化产生超氧化物阴离子基团，从而刺激产生氧化应答反应。一般状态下，Hcy的正常浓度为5～15 umol/L，大于16 umol/L通常被认为是HHcy[4-5]。同时，又将按照其浓度分为轻度、中度、高度，轻度Hcy浓度：16～305 umol/L、中度Hcy浓度：31～100umol/L、重度Hcy浓度：＞100 umol/L[6]。

1.2 同型半胱氨酸在体内的代谢途径有四种[7-9]①再甲基化途径：在所有体细胞中可再甲基化途径形成蛋氨酸，经S-腺苷同型半胱氨酸水解生成的Hcy，在蛋氨酸合成酶的催化下，以维生素B12为辅助因子，以5-甲基四氢叶酸为甲基供体，启动新的甲基转移循环；②甲基化的替代途径：在肝脏和肾脏细胞中再次甲基化生成蛋氨酸及二甲基甘氨酸，过程中以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱-高同型半胱氨酸甲基转移酶的作用下完成此过程；③转硫化途径：Hcy与丝氨酸以维生素B6为辅助因子，在β-胱硫醚合成酶的催化下生成胱硫醚；④Hcy可直接释放到细胞外液中。由以上代谢途径可见，四条代谢途径的任何一个环节出现异常或者代谢原料缺乏，都会出现Hcy的转化代谢异常，导致其在体内蓄积，导致HHcy，继而对心脑血管系统产生相应影响。

1.3 同型半胱氨酸在体内代谢的影响因素[9]

1.3.1 营养及饮食因素 首先影响因素为参与体内Hcy代谢途径的重要辅助因子B族维生素的缺乏，如叶酸、维生素B6、维生素B12，会影响代谢过程中关键酶的活性程度，继而影响Hcy的转化，导致Hcy在体内的蓄积；其次为大量进食富含蛋氨酸的饮食，因其相当于增加原材料也会导致体内Hcy的增加；最后有些不健康的生活方式如：大量慢性饮酒、咖啡因摄入、长期抽烟、饮浓茶、缺乏运动锻炼等不良习惯也会导致血清Hcy水平升高，最后导致HHcy。大量研究发现并证实，血清中维生素B6、维生素B12及叶酸的水平越低，血清Hcy的水平越高[10]。

1.3.2 遗传代谢障碍因素 Hcy代谢途径中需要多种关键酶的参与，关键酶的活性改变常常会影响Hcy的水平，而影响关键酶活性的主要因素还是关键酶的基因突变，常见出现基因突变的关键酶主要有β-胱硫醚合成酶（CBS）、甲硫氨酸合成酶（MS）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR），其中以C667T的替换引起亚甲基四氢叶酸还原酶缺失导致其活性降低可能是主要影响因素[11]。另外，其他种类的酶，如：内皮一氧化氮合酶的基因突变也会导致血清Hcy水平升高[9]。

1.3.3 疾病因素 Hcy主要在肾脏进行代谢，因此肾功能异常的患者血清Hcy水平要高于正常人，而高血压患者常有肾脏靶器官受累，由此也可以推测高血压患者的血清Hcy水平高于非高血压患者。另外，甲状腺功能减退、严重贫血等疾病也会导致Hcy水平升高。

1.3.4 其他因素 血清Hcy水平也存在性别差异，男性的血清中Hcy水平高于女性，男性的HHcy患者也多于女性，同时孕期女性的Hcy代谢也有特征性变化；除了性别差异外，还存在年龄差异，大量研究发现，血清Hcy水平随着年龄的增长呈逐渐升高趋势，这与老年人肾功能减退、酶活性降低等因素有关。还有一些药物也会影响血清Hcy水平，如甲氨蝶呤、二甲双胍、利尿药等，曾有研究证实，治疗糖尿病药物如二甲双胍可以导致血清Hcy水平升高[12]，而降脂药物如：阿托伐他汀钙片可降低Hcy水平[9]。

1.4 同型半胱氨酸水平与心脑血管疾病的关系 有调查发现，我国公民死亡的首要原因是心脑血管疾病，而在我国，预防心脑血管疾病，首要任务是预防脑卒中，因此高血压疾病，同时包括妊娠期高血压疾病，的治疗就显得尤为重要。目前有大量研究证实HHcy是心脑血管疾病发病的独立危险因素，HHcy会增加患者心脑血管疾病的发病率，同时，在脑卒中发病风险的评估中，高血压与高Hcy存在明显的协同作用。降低Hcy的水平可减少心脑血管事件。

目前，已有研究显示：在我国，高血压的患者体内普遍存在低叶酸、HHcy的现象[13]。并且HHcy与高血压在心脑血管事件发病中具有协同作用，为了强调其目前的普遍性、危害性，我国胡大一等[14]学者提出了一个新的概念—H型高血压，即高血压合并高同型半胱氨酸血症，定义为：伴同型半胱氨酸升高（血Hcy≥10 umol/L）的高血压。我国高血压指南并将HHcy将其列为重要的危险分层因素并建议在诊断高血压病时进行筛查以及进行针对性的治疗。

2 同型半胱氨酸在妊娠期高血压的关系研究

对于妊娠期高血压的患者，有研究证实妊娠期高血压患者体内的血清Hcy较正常孕妇明显升高，关于HHcy导致的妊娠期高血压疾病的研究也一直是热点问题，下面将对HHcy导致妊娠期高血压疾病的可能机制进行简单阐述。

2.1 妊娠期母体的病理生理变化特点：妇女妊娠后，为维持胎儿的生长发育，母体的循环血容量会明显增加，6～8周开始，32～34周达峰，增加到非妊娠状态的40%～45%，心排出量也明显增加，并且，妇女妊娠后早期及中期血压偏低，24～26周后血压会轻度升高，因此，对于有基础心血管疾病的孕产妇，发生妊娠期高血压的机率则大大增加。此外，在妊娠期，孕产妇对叶酸的需求量增加，但生活中又常常存在叶酸摄入不足，这样也造成了孕妇体内低叶酸的状态，影响同型半胱氨酸的代谢，诱发高同型半胱氨酸血症，更增加了妊娠期高血压的发病的概率。

2.2 妊娠期的同型半胱氨酸代谢特点 妇女在妊娠期，早期基础代谢率稍下降，在妊娠中期，尤其妊娠晚期，孕妇的基础代谢率明显增加，加之妊娠期能量消耗多，蛋白质的需求量增加，合成加速，对维生素B12及叶酸的需求增加，而体内自身合成不足，且妊娠中晚期血容量增多，血液稀释，极易导致体内维生素B12及叶酸的缺乏，导致蛋氨酸合成减少，且蛋氨酸合成障碍导致体内Hcy的蓄积作用远大于血液的稀释作用，所以妊娠期尤其妊娠中晚期血清Hcy水平显著较正常孕妇升高、维生素B12和叶酸水平降低。以往有研究发现，血压和Hcy水平呈正相关性[15]，妊娠期高血压患者也存在此现象，常伴有HHcy，且Hcy水平越高，血压也越高。

2.3 妊娠期发生高Hcy的血管内皮损伤机制 妊娠期高血压疾病发展的重要环节就是血管内皮损伤。血管内皮损伤后，可影响内皮细胞的分泌功能，使缩血管因子，如内皮素-1、血栓素A2的分泌增加，而舒张血管因子，如一氧化氮、血管内皮衍生松弛因子、依前列醇的分泌减少，血管的舒张、收缩因子平衡失调，继而导致妊娠期高血压疾病。

2.3.1 氧化应激 Hcy分子中的巯基具有很高的反应性及活动性，容易被氧化，在其氧化过程中，会相继产生一系列的活性氧，如：过氧化氢、超氧化物阴离子、羟自由基等，继而启动和诱发氧化应激反应，损伤内皮细胞的结构和功能。其次，Hcy对谷胱甘肽过氧化物酶等其他多种抗氧化酶具有特异性抑制作用，抗氧化的物质减少，继而大大减弱了机体的抗氧化的功能，导致氧化还原系统失去平衡，机体相应呈现氧化应激状态，也可以损伤血管的内皮细胞[15]。Hcy也可与一氧化氮反应使一氧化氮失活，内皮细胞对表面的抗氧化力减弱。氧化应激反应会生成过量的氢离子，可刺激血管壁损伤血管内皮细胞，减少舒血管因子，还会引起钙离子聚集，从而会使血管收缩[16]。

2.3.2 自身凋亡 Hcy可使低密度脂蛋白出现过氧化，而过氧化的低密度脂蛋白可激活内皮细胞的凋亡自杀机制，促进其凋亡，血管内皮出现凋亡损伤，舒、缩血管因子失衡继而血管收缩。

2.3.3 同型半胱氨酸可促进内皮平滑肌细胞DNA的合成，同时使c-myc以及fos这两个癌基因激活，诱导细胞分裂由静止期进入分裂期，促进平滑肌细胞增殖，并且合成血管内皮细胞的DNA明显受限，使管壁增厚，血管舒张功能降低[17]。

2.4 代谢酶基因多态性机制 参与Hcy代谢的多种关键酶，其基因突变可能是妊娠期高血压疾病的一个重要遗传危险因素，并且基因突变可使患者体内的Hcy明显升高至正常人的11倍左右[18]。其中MTHFR的基因突变导致的妊娠期高血压疾病更为显著。MTHFR的基因突变常见的为C677T及A1298C的点突变，第677位点上的C→T及第1 298位点上A→C的多态性，使其该位点上的蛋白质分子氨基酸残基发生改变，导致丙氨酸转变为缬氨酸，使MTHFR的活性降低[18-19]。在Hcy代谢途径中，酶活性的影响导致Hcy蓄积，释放大量活性氧，诱发氧化应激反应，损伤内皮细胞的结构和功能，血管平滑肌增生使动脉弹性降低，继而导致妊娠期高血压疾病。

3 妊娠期高血压疾病的治疗

妊娠期高血压的降压治疗在于预防子痫、胎盘早剥，更重要的是防止心血管意外及保护胎儿及孕妇的生命安全。而对于妊娠期高血压，预防也显得更为重要。除了常用的拉贝洛尔、硝苯地平等常用降压药物及解痉药物，如硫酸镁，对于伴有Hcy升高的妊娠期高血压疾病患者，其治疗并不止于调控血压，而更强调降低血清Hcy水平而降低心脑血管事件的发生概率。

3.1 叶酸的补充 妊娠中晚期妇女的高Hcy水平、低叶酸和低维生素B12水平状态，以及Hcy代谢途径的研究，很多学者预测并证实补充叶酸及维生素来降低Hcy水平。

有研究显示，对于H型高血压患者补充适量叶酸后，可使体内血清Hcy水平下降25%，且心脑血管事件总体发病率下降18%[21]。一项回顾性研究分析表示：对于H型高血压患者，在常规治疗的基础上额外补充0.8 mg叶酸片，疗程为12周，此组患者的血清Hcy水平治疗前后及降压效果都明显优于对照组[22]。之前也有研究证实，每天0.8 mg的叶酸补充有最佳的降低血清Hcy水平的作用[23]，而对于更大剂量及叶酸服用时间对于疗效的提升还需进一步的研究证实。而在妊娠期高血压患者中，研究表明，叶酸与维生素B12联合应用对于降低血浆Hcy水平有更显著的降低效应[24]，有学者认为，为预防维生素B12神经病变的不良反应，建议加用甲钴胺片同时服用，且随机对照研究发现，联合甲钴胺组降低效应较显著。一项前瞻性多中心的队列研究显示，予2 951例孕妇从孕中期开始补充维生素其中包括叶酸直至妊娠期结束，从而提高叶酸水平，降低Hcy水平，降低先兆子痫发生的风险[25]。另一项研究显示口服5 mg/d与0.5 mg/d均可以降低血清Hcy水平，降低妊娠期高血压疾病的发生概率，与叶酸剂量无关，但是每天5 mg/d确实更能降低血清Hcy水平。因此，妇女在孕期适当补充叶酸除了预防胎儿神经管畸形的同时也可降低血清Hcy水平，降低妊娠期高血压疾病发生的概率，也可减少心脑血管事件的发生[26]。

3.2 基本治疗 对于妊娠高血压的患者，除了上述所说，还有其最基本的治疗，治疗原则除了休息、镇静、解痉，还需要有效地评估妊娠期高血压的分度及危险状况，从而可以有指征地降压，监测孕妇及胎儿情况，必要时选择终止妊娠[27]。

妊娠期高血压患者，常用的降压药物有：①α、β能肾上腺素受体阻滞剂：如拉贝洛尔，在降压的同时不会影响胎盘血流量，还可以抗血小板凝集促进胎儿肺成熟；②钙离子通道阻滞剂（CCB类药物），如：硝苯地平短效或缓释片，扩张全身血管，降压迅速，降压的同时还可以解除血管痉挛；③硝酸酯类药物：如硝普钠、硝酸甘油，硝酸甘油此常用于合并心衰、急性冠脉综合症时高血压急症的降压治疗，而硝酸甘油在妊娠期应用仅适用于其他降压药物无效的高血压危象的孕妇。④其他：如酚妥拉明、肼屈嗪等；⑤由于孕产妇及胎儿用药的特殊性，为避免一些药物对胎儿致畸的副作用，对于孕产妇，常选用A级、B级的药物，而血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）属于D级药物，有足够证据证明对胎儿有危害性，所以为其禁用药物，不选用。而利尿剂，常常也因为防止血液浓缩、血容量减少再加之孕妇本身的高凝倾向，一般也较少选用。

对于妊娠期高血压疾病的患者，不同分度的药物使用也不尽相同，对于妊娠期高血压及子痫前期轻度的孕产妇，可选用常用的降压药物口服或静点；而对于子痫重度或子痫的患者，硫酸镁是其一线药物。

4 展望

妊娠期高血压疾病是近年来严重威胁母婴生命安全的疾病之一，因此，要做到早期预防、早期诊断、早期治疗。而在我国，妊娠期高血压疾病的患者多伴有血清Hcy水平的升高，近年来，HHcy作为心血管疾病风险的重要危险因素，因此早期监测、早期降低血清Hcy水平可以更大程度地降低妊娠期高血压疾病的发病率及减少心脑血管事件的发生率，对改善妊娠期高血压患者的预后也具有重要意义。而叶酸可降低血清Hcy的水平，对于妊娠期妇女，在孕期适量叶酸的补充在预防胎儿神经管畸形的同时也为妊娠孕妇自身预防妊娠期高血压疾病起到了保驾护航的作用。

为使精准医学及循证医学在孕产妇疾病诊治中发挥最大的作用，本领域有待更深入研究的内容简单阐述为以下几个方面：①关于同型半胱氨酸促进妊娠期血压升高的分子生物学机制尚不清楚；②目前尚无妊娠期补充叶酸与Hcy水平的大样本研究；③关于妊娠期补充叶酸降低Hcy水平的方案及时机还没有出现相关指导指南；④补充叶酸时联合维生素B12的利与弊现在尚不明确，还有待讨论。