湿法制粒的干燥温度对叶酸片有关物质的影响研究

张仲宽 张卓琳

（1.天津市儿童药厂，天津300270；2.南京医科大学药学院，江苏南京211166）

0 引言

有关物质是指药品中除主成分以外的杂质，它既可能是原料药合成过程中带入的原料、中间体、试剂、副产物、聚合体、异构体、不同晶体和对映异构体，又可能是制剂在生产、贮藏、运输过程中产生的降解产物、聚合物或晶型转变的特殊杂质等[1]。叶酸片为《中国药典》（2015年版）二部收录的品种[2]。在《中国药典》（2010年版）中，叶酸片并没有“有关物质”这一检查项，在2012年10月1日实施的《中国药典》（2010年版）第一增补本中，叶酸片增加了“有关物质”检查项[3]。

叶酸作为维生素类药品，化学名为N-[4-[（2-氨基-4-氧代-1，4-二氢-6-蝶啶）甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，用于预防胎儿先天性神经管畸形，是妊娠期、哺乳期妇女的预防用药。因此，控制好叶酸片的有关物质，不仅关系到药品质量本身，还关系到孕妇和婴幼儿的身体健康。

本文以规格为0.4 mg的叶酸片为例，考察叶酸片湿颗粒在不同干燥温度下，干燥过程对有关物质的影响。

1 材料

1.1 设备与仪器

小试设备：200齿盘式粉碎机（丹东某制药机械厂）、CH-20型槽式混合机（丹东某制药机械厂）、YK-90型摇摆颗粒机（丹东某制药机械厂）、电热鼓风干燥箱（天津天宇技术实业有限公司）、单冲式压片机（上海某制药机械有限公司）。

检测仪器：BSA2235电子天平（赛多利斯）、LC-2010CHT高效液相色谱仪（岛津）、HE53快速水分测定仪（梅特勒）、Labonce-250SD药品稳定性试验箱（北京某技术有限公司）。

1.2 物料与试剂

物料：叶酸（河北冀衡药业集团）、辅料A（辽宁营口奥达）、辅料B（辽宁营口奥达）、硬脂酸镁（辽宁营口奥达）。

试剂：磷酸二氢钾（天津市赢达稀贵化学试剂厂）、四丁基氢氧化铵（Aladdin Industrial Co.）、甲醇（天津市康科德科技有限公司）、叶酸对照品（100074-201214，中国食品药品检定研究院）。

2 试验方案

2.1 处方

本次叶酸片试验量：10万片，叶酸片处方如表1所示。

表1 叶酸片处方

2.2 叶酸片有关物质标准规定

根据《中国药典》（2015年版）二部对叶酸片有关物质检查项的规定，要求遮光进行检测，采用HPLC法，在供试品溶液的色谱图中，蝶酸峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.6倍（0.6%），单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3倍（1.0%），除蝶酸峰外，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（1.0%）。在供试品溶液的色谱图中，小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。

2.3 试验过程

按2.1小试处方量领取物料，按照工艺要求进行粉碎、制粒操作；将约7.5 kg的湿颗粒均分成约5等份，每个温度点干燥约1.5 kg（干燥温度依次设定5个温度点：60℃、70℃、80℃、90℃、100℃），每个温度点分成3等份，分别用电热鼓风干燥箱干燥至水分达6.0%～7.5%，分别整粒加工干燥好的颗粒，再加入硬脂酸镁，总混，按理论片重进行压片，按正常生产包装进行封口，并做好标识（批号设定：温度-干燥次数）。

2.4 试验数据汇总

本次试验数据如表2所示。

2.5 考察条件

制定稳定性考察计划，对每个温度点的叶酸片按照质量标准进行“性状”和“有关物质”项检测，先考察“有关物质”0个月时的数据，后对每个温度点的叶酸片进行加速和长期稳定性试验考察，考察期为6个月。

表2 试验数据

根据《中国药典》（2015年版）四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则规定[4]，加速稳定性试验应在温度（40±2）℃、相对湿度75%±5%条件下，长期稳定性试验应在温度（25±2）℃、相对湿度60%±5%条件下，置于按上述条件设定好的稳定性试验箱内进行试验考察。

3 稳定性试验考察结果

3.1 叶酸片性状

在加速稳定性试验考察和长期稳定性试验考察过程中，发现叶酸片性状基本无变化，以下统计中不再体现。

3.2 加速稳定性试验考察数据

加速稳定性试验考察数据汇总如表3所示。

在加速稳定性试验考察中，最大单杂和总杂的加速稳定性试验数据分别如图1、图2所示。

3.3 长期稳定性试验考察数据

长期稳定性试验考察数据汇总如表4所示。

在长期稳定性试验考察中，最大单杂和总杂的长期稳定性试验数据分别如图3、图4所示。

需要注意的是，以上的数据并不是为了制定叶酸片的有效期，而是为叶酸片实际生产的工艺优化提供参考，所以没有按照95%可信限进行统计和分析。

表3 加速稳定性试验考察数据汇总

图1 加速稳定性试验数据（最大单杂）

图2 加速稳定性试验数据（总杂）

4 稳定性考察结果的数据统计分析

（1）有关物质中的蝶酸随干燥温度的增加，变化不大，说明蝶酸化学性质比较稳定。

（2）有关物质中的最大单杂和总杂随干燥温度的增加而增加，温度增加越高，数据变化越剧烈。

（3）从各图中可以看出：除0个月外，70℃干燥温度的6个月加速和长期稳定性试验的数据均低于60℃干燥温度的数据，说明选用烘箱干燥时，干燥温度相对较低并不是一个最佳的选择，这是因为要想让干颗粒的水分满足规定要求，需要更长的时间，在一定干燥温度下，干燥时间的延长对该品种的有关物质会产生不良影响。

5 结语

采用湿法制粒工艺生产叶酸片（规格：0.4 mg）时，应特别注意干燥温度对有关物质的影响：随干燥温度增加，对蝶酸的影响不大，但是对最大单杂和总杂的不良影响明显增大。同时，也要注意干燥时间对有关物质的不良影响。

表4 长期稳定性试验考察数据汇总

续表

图3 长期稳定性试验数据（最大单杂）

图4 长期稳定性试验数据（总杂）

综合以上数据，如果选用热风循环烘箱进行干燥，应选择70℃的干燥温度为宜，对叶酸片有关物质的影响最小。

［参考文献］

[1]杜宁，王玉，狄斌.药物中有关物质的研究探讨[J].中国药品标准，2011，12（4）：248-251.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[M].北京：中国医药科技出版社，2015：195.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典（第一增补本）[M].北京：中国医药科技出版社，2010：331.

[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典（四部）[M].北京：中国医药科技出版社，2015：354-356.