非糖尿病脑梗死患者血清25-羟维生素D水平与脑血管狭窄的相关性

熊　益,雷　晶,蒋　森,张华雄,平亚霜,张小宁

(新疆医科大学第一附属医院神经内科,乌鲁木齐　830000;*通讯作者,E-mail:ZXN-1960@163.com)

卒中是以突然发病、迅速出现局限性或弥散性脑功能缺损为特征的脑血管病,其中缺血性脑卒中已超过恶性肿瘤成为第一位死因[1]。动脉粥样硬化性狭窄是缺血性卒中的一个重要致病因素[1],临床上大部分脑梗死患者可能伴有脑血管狭窄,考虑到糖尿病患者机体各因素对认知功能[2]、血管、血液学指标影响较大,本研究致力于探讨不伴糖尿病脑梗死患者25-羟维生素D水平等实验室指标与脑血管狭窄的相关性,了解脑血管狭窄发生的危险因素,为缺血性卒中的防治提供理论依据。

1　资料和方法

1.1　研究对象

1.1.1研究对象选择选择2016-12～2017-06在新疆医科大学第一附属医院神经内科住院并完善头部MRI或头部CT确诊的非糖尿病急性及慢性脑梗死患者425例,其中男性255例,女性170例,平均年龄(63.19±10.07)岁,全部入选病例均符合2015版中国脑血管疾病分类制定诊断标准。根据头颈部CTA或DSA结果将无脑血管狭窄者280例作为对照组,另145例据影像学检查结果分为轻中度血管狭窄组(狭窄程度为<69%狭窄)、重度血管狭窄或闭塞组(≥70%或100%狭窄)两组。本研究征得所有研究对象的知情同意,并经本院伦理委员会讨论通过。

1.1.2排除标准入院前既往临床确诊的糖尿病患者(空腹血糖≥7.0 mmol/L);合并严重心、肾、肺部疾病、甲状腺、恶性肿瘤、感染性代谢性疾病、免疫性结缔组织病、甲状旁腺、血液系统疾病等患者;完全卧床未正常接触阳光照射者;近3月服用钙片者;抑郁、焦虑者或服用精神类药物者。

1.1.3两组患者一般资料所有被研究者均在入院后记录详细病史,体格检查及初步诊断。采集患者年龄、性别、民族、吸烟、高血压等一般资料,并完成蒙特利尔认知量北京版(MoCA量表)、抑郁、焦虑量表得分。所有采集过程均由神经内科专科医师负责。

1.2　检查方法

所有研究对象于入院次日清晨采集空腹静脉血,立即送检本院检验科,测定血清25-羟维生素D、纤维蛋白原、血钙、血糖、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、γ-谷氨酰转肽酶,并留取清晨清洁中段尿,测定尿微量白蛋白。

研究对象于住院期间在行头颈部CTA检查或经全脑血管造影术检查,了解研究对象有无脑血管狭窄。脑血管狭窄的判定标准按照北美症状性颈动脉切除试验者(NASCET)的[3]狭窄率测量公式计算狭窄程度,如果同一血管有多处狭窄、颅内外同时有血管狭窄或者左右两侧血管都存在狭窄,则取狭窄最严重处作为分析标准,由于临床轻度狭窄(<30%)较为少见,病例数较少,本研究以狭窄率70%为界限,根据影像学检查结果将脑血管狭窄程度划分为:轻中度血管狭窄组(狭窄率小于70%),重度血管狭窄或闭塞组(狭窄率70%和70%-100%);比较两组与无血管狭窄组25-羟维生素D水平等实验室指标,分析狭窄程度与25-羟维生素D水平等实验室指标之间的相关性。

1.3　统计学分析

2　结果

2.1　一般临床资料

无血管狭窄组、轻中度血管狭窄组、重度血管狭窄或闭塞组在年龄、性别、民族、吸烟、高血压方面差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。重度血管狭窄组的空腹血糖值为(7.26±3.72)mmol/L。重度血管狭窄组急性脑梗死有39例(52.7%),轻中度血管狭窄组22例(30.9%),无血管狭窄组100例(35.7%),三组间急性脑梗死发生存在统计学差异(χ2=8.901,P=0.012)。

表1无血管狭窄与不同狭窄程度组患者一般资料比较

Table1Comparisonofgeneraldatabetweenpatientswithdifferentdegreesofstenosis

组别n年龄(岁)男/女(例)汉/维族(例)吸烟[例(%)]高血压[例(%)]急性脑梗死[例(%)]无血管狭窄组28062.44±10.10165/115213/67100(35.7)170(60.7)100(35.7)轻中度血管狭窄组7165.72±10.4845/2659/1220(28.2)46(64.8)22(30.9)重度血管狭窄或闭塞组7463.62±9.2345/2953/2124(32.4)47(63.5)39(52.7) χ2/Z5.5010.4922.7251.5230.5008.901 P0.0640.7820.2560.4670.7790.012

2.2　实验室指标比较

三组间血清25-羟维生素D、尿微量白蛋白、纤维蛋白原、血糖、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、γ-谷氨酰转肽酶、MoCA量表得分差异有统计学意义(P<0.05,见表2)。无狭窄组及各狭窄组实验室指标之间非参数检验比较,可知血清25-羟维生素D在无狭窄与轻中度狭窄组间差异无统计学意义(P>0.05),轻中度狭窄组与重度狭窄组、无狭窄组与重度狭窄组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。尿微量白蛋白在三组间两两比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。纤维蛋白原、血糖、高密度脂蛋白、MoCA量表得分在无狭窄组与轻中度狭窄组、重度狭窄组间差异具有统计学意义(见表2)。

表2无血管狭窄组(对照组)与不同血管狭窄程度实验室指标检测比较结果

Table2Comparisonoflaboratorydatabetweenpatientswithdifferentdegreesofstenosis

组别25-羟维生素D(mmol/L)尿微量白蛋白(mg/L)纤维蛋白原(g/L)血钙(mmol/L)血糖(mmol/L)无血管狭窄组32.82±16.298.13±18.033.27±0.582.23±0.115.59±1.70轻中度血管狭窄组31.89±17.8723.08±45.80a3.53±0.53a2.23±0.076.57±2.49a重度狭窄或闭塞组22.41±14.96ab19.65±37.98ab3.56±0.56a2.25±0.157.26±3.72a Z21.64128.39719.2801.11030.050 P<0.001<0.001<0.0010.574<0.001 组别高密度脂蛋白(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)MoCA(分)γ-谷氨酰转肽酶(U/L)无血管狭窄组1.14±0.452.73±0.901.63±0.8625.49±4.1428.30±17.23轻中度血管狭窄组1.02±0.26a2.84±0.891.65±0.6822.87±4.88a28.86±19.63重度狭窄或闭塞组1.04±0.42a2.28±0.89ab1.96±0.87a24.26±3.19a42.81±40.06ab Z12.34618.17511.98037.98017.210 P0.020<0.0010.003<0.001<0.001

与无血管狭窄组比较,aP<0.05,与轻中度血管狭窄组比较,bP<0.05

2.3　脑血管狭窄二元Logistic回归分析

Logistic回归分析结果显示高龄、尿微量白蛋白、纤维蛋白原、空腹血糖、γ-谷氨酰转肽酶是脑血管狭窄的危险因素。25-羟维生素D、高密度脂蛋白、吸烟是脑血管狭窄的保护性因素(见表3)。

表3脑血管狭窄与实验室指标相关性分析

Table3Correlationofcerebralvascularstenosiswithlaboratoryindicators

相关因素BSEWaldPOR95%置信区间下限上限 年龄0.280.0125.1940.0231.0281.0041.053 吸烟-0.5250.2673.8750.0490.5910.3510.998 高血压0.3660.2502.1440.1431.4420.8832.353 25-羟维生素D-0.0200.0086.8450.0090.9800.9650.995 尿微量白蛋白0.0140.0059.4230.0021.0141.0051.023 纤维蛋白原0.5450.1868.5720.0031.7251.1982.485 空腹血糖0.2060.05514.1630.0001.2281.1041.367 高密度脂蛋白-0.7140.3534.0960.0430.4900.2450.978 低密度脂蛋白-0.2630.1353.8180.0510.7690.5901.001 三酰甘油0.1540.1451.1220.2901.1660.8781.549 γ-谷氨酰转肽酶0.0120.0064.1610.0411.0121.0001.025

3　讨论

维生素D是1920年人类与抗佝偻病的斗争而发现的,是一种脂溶性的类固醇激素,主要有麦角钙化醇(VD2)、胆钙化醇(VD3)。与人类健康关系最密切的是VD2和VD3[4],人体储存的无活性维生素D3原在太阳紫外线照射下可转变成维生素D3,人体维生素D3在肝脏羟化成25-OH-D3,然后在肾脏又进一步转化成1,25-(OH)2D3,1,25-(OH)2D3是维生素D的活性形式,且具有调节血钙水平及影响细胞分化的功能。近年来证据证明其与人类身心健康关系紧密。目前国内外研究认为其与神经系统[5]等关系密切。

本研究中非糖尿病的脑梗死患者重度血管狭窄组的空腹血糖值为(7.26±3.72)mmol/L,其水平超过正常成年人空腹血糖值。本研究显示，重度血管狭窄组急性脑梗死有39例(52.7%),轻中度血管狭窄组22例(30.9%),无血管狭窄组100例(35.7%),三组间急性脑梗死发生存在差异(χ2=8.901,P=0.012);重度血管狭窄组急性缺血性卒中所占比例均大于另外两组,其空腹血糖高考虑可能为急性脑梗死的应急性血糖升高导致。

香港的一项研究证明低水平维生素D可增加患者脑血管病的风险[6]。Katharina等[7]研究表明脑血管疾病的患者维生素D缺乏的风险较高。本研究非糖尿病脑梗死患者25-羟维生素D平均值为(30.85±16.77)mmol/L,低于正常成人50 mmol/L,其机制可能是维生素D参与血管内皮细胞的病理生理学过程,间接导致血管内皮细胞损伤、血管狭窄引起缺血性脑卒中有关。另外与老年人户外活动减少、阳光照射不足、胃肠吸收减少等导致了活性维生素D合成显著减少,导致其维生素D缺乏有关。一项前瞻性研究表明低维生素D水平与中风的风险有轻微关系[8]。一项大样本的荟萃分析表明严重缺乏维生素D者(<25 mmol/L)发生缺血性脑卒中风险是正常者(≥75 mmol/L)的1.36倍[9]。有动物实验证明1,25-羟维生素D对局灶性脑缺血损伤有剂量依赖性,随着剂量增加,假手术组和局灶性缺血脑损伤模型组神经行为评分和脑梗死面积逐渐降低[10],该研究提示维生素D水平与脑缺血存在一定相关性。

维生素D受体拥有广泛的组织分布包括血管壁,且维生素D代谢产物在血栓形成方面存在一定影响[11],血清维生素D2浓度与血管内皮功能呈正相关[12],维生素D通过减少血管内皮黏附分子,增加一氧化氮合成酶活性及抗感染作用保护血管内皮。这表明它可能在动脉疾病发病机制中发挥作用。

血管内皮细胞是血管壁内膜的组成部分,血管内皮因机体内外环境改变、各种理化因素刺激而引起血管内皮损害,血液中所携带的脂质易渗入血管内膜,损伤血管内皮,且单核细胞、吞噬细胞、血小板易附着于血管壁,导致血流动力学改变,有可能形成动脉血栓,并沉积在血管壁,引起血管内壁局限性狭窄;另外氧化低密度脂蛋白通过巨噬细胞表面清道夫受体进入巨噬细胞,演变为泡沫细胞,最终演变为粥样斑块附着于血管壁,引起血管狭窄或者堵塞。故维生素D与脑血管狭窄之间存在间接关系[13]。

低维生素D水平与动脉粥样硬化的严重程度相关,且区别于传统观念而作为动脉硬化的危险因素,直接影响动脉壁病变从而导致动脉硬化,间接导致动脉狭窄。国外Km等[14]研究显示缺乏维生素D可能是导致动脉病变的一个危险因素。2015年Sato等[15]研究表明血管内膜增生可导致血管狭窄,增加维生素D的含量可能抑制血管平滑肌细胞增殖,有效降低血管狭窄的复发率。还有研究表明介入手术时将涂有抗增殖维生素D的球囊接触到病变血管处时可中断血管平滑肌细胞(VSMC)生长在血管内膜增生并最终提高狭窄血管通畅[16]。本研究对照组与病例组患者之间一般资料及血钙水平无差异，排除糖尿病情况下血清25-羟维生素D存在差异,表明非糖尿病脑梗死患者脑血管狭窄可能与其相关。进行三组间比较后发现血清25-羟维生素D在无血管狭窄组与轻中度血管狭窄组比较差异没有统计学意义,而与重度血管狭窄组比较差异有统计学意义,且25-羟维生素D水平越低,脑血管狭窄程度越重。Logistic回归分析表明排除糖尿病后仍提示高龄、微量白蛋白尿、高纤维蛋白原、高水平空腹血糖、高水平γ-谷氨酰转肽酶是脑血管狭窄的危险因素。高水平25-羟维生素D、高密度脂蛋白、吸烟是脑血管狭窄的保护性因素。本研究认为维生素D与血管狭窄存在相关性一致。本研究发现吸烟是脑血管狭窄的保护性因素,所收集病例中女性为170例,吸烟3例(1.8%),血管狭窄55例(32.4%);男性255例,吸烟138例(54.1%),血管狭窄90例(35.3%),其中90例男性血管狭窄患者中吸烟者52例(57.8%)。男性吸烟率明显高于女性(χ2=126.1,P<0.001),而男性血管狭窄率与女性相比差异无统计学意义(χ2=0.393,P=0.531),故可能由于性别偏倚所致吸烟成为血管狭窄保护性因素,另外可能是由于样本量的局限性或者某些偏倚原因,导致了与临床实际不一致的结果。这也是本研究存在严重不足之处。

总之,通过本研究可知非糖尿病脑梗死患者血清维生素D与其脑血管狭窄存在相关性,其水平越低,脑血管狭窄程度越重。同时对于非糖尿病脑梗死患者的脑血管狭窄状况，适当干预人群吸烟、低维生素D水平、微量白蛋白尿、高血脂、高血糖发生可能获益。对于维生素D摄入标准,何种程度开始补,补到何种程度受益,还有待于进一步大样本前瞻性随访研究。

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