MAPT基因突变所致额颞叶痴呆家系临床及影像学特征分析

贺　爽　陈　帅　夏明荣　任治侠　孙治坤　张杰文

河南省人民医院神经内科，河南 郑州 450003

额颞痴呆(FTD)是以行为异常和语言障碍为突出特征的第二常见老年痴呆疾病。临床表型包括行为变异型额颞叶痴呆(bv-FTD)，进行性非流利性失语(PNFA)和语义性痴呆(SD)。虽然并不罕见，但由于早期症状识别困难，且容易合并帕金森综合征和运动神经元疾病症状，bv-FTD的诊断有时并非易事。除结构磁共振成像(MRI)外，当诊断存疑时，以FDG-PET为代表的脑代谢成像至关重要。虽然FTD的病因和发病机制未全明确，但研究表明遗传因素起到重要作用。在欧洲人群中，大约40%的FTD患者具有阳性家族史。现已发现7个FTD相关致病基因，包括MAPT、GRN、C9orf72、VCP、CHMP2B、TARDBP、FUS等基因。以MAPT、GRN、C9orf72基因突变尤为常见。MAPT基因是最早被发现的FTD致病基因，也是FTD最主要、最常见的致病基因[1]。自1998年以来，在FTD谱系疾病中已发现至少55种MAPT突变。然而，MAPT突变在中国FTD病人中的分布仍然知之甚少。到目前为止，中国仅报道少数几例MAPT突变病例。 我们发现1个因MAPT突变引起的bv-FTD家系，现将该家系患者的临床、神经影像学和遗传学特征等报道如下。

1　资料与方法

1.1研究对象2015年河南省人民医院诊治的主要表现为行为变异型额颞叶痴呆家系1个。对先证者及其亲属进行家系资料分析，并绘制家系图(图1)。我们对患者(即先证者IV2)，其兄弟姐妹(IV3，IV4)及子女(V5，V6，V7和V8)进行了详细的病史询问、神经系统检查、神经心理学评估和基因检测。

1.2神经影像学先证者(IV2)及其姊妹(IV3，IV4)完善了头颅磁共振成像(3.0T MRI扫描仪，GE Discovery 750，Milwaukee，USA)、18F-氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描(Siemens Biograph TruePoint PET-CT)和动脉自旋标记核磁灌注成像(ASL-MRI)。

1.3基因诊断知情同意后，抽取外周血3 mL(IV2，IV3，IV4，V5，V6，V7和V8)，从外周血白细胞中提取基因组DNA。因FTD和AD的临床特征容易重叠，我们筛查了MAPT基因(NM_001123066.3)，PSEN1基因(NM_000021.3)，PSEN2基因(NM_000447.2)和APP基因(NM_000484.3)的所有编码外显子及相邻内含子区。几乎所有的汉族中国人都拥有MAPT-H1单倍型，因此未对MAPT单倍型进行检测。

2　结果

2.1临床资料该家系中共6例患者，5位离世，仅先证者存活。先证者一般情况：女，49岁，汉族，农民。2015年以“言语重复、精神行为异常2 a”为主诉就诊于河南省人民医院神经科门诊。

简要病史：2 a前无诱因家人发现其说话重复、啰嗦，傻笑，未给予重视；半年后患者出现傻笑、言语重复增多，且重复他人说过的话(如鹦鹉学舌)。对别人的问话反应迟钝、大多数答非所问(不正面回答问题，多以“没啥事”作答)。说话不懂礼貌、缺乏同情心，较发病前变得胆怯，易紧张，偶有情绪不稳；喜欢看电视剧(尤其是少数民族语言的战争片)。患病来无记忆力明显下降，饮食习惯有所改变(喜食甜食)；睡眠一般，二便正常，生活尚能自理但不愿做家务。

既往无脑血管病，糖尿病和高血压史。无毒物接触史，平日未服用药物。

家族史：其父患有类似疾病，63岁起病，主要表现为言语重复，无目的傻笑，69岁去世。大姐59岁起病，症状类似，63岁去世。其远房堂叔及子女亦死于相似疾病，但未获得详细发病资料(图1)。

图1　家系系谱图。□健康男性，■男性患者，○健康女性，●女性患者，先证者，/已死亡，▲已采集外周血

体格检查：神清，稍欣快，右利手，言语流利、重复，理解力下降，多数答非所问，计算力下降，记忆检查不配合。双眼球各方向运动自如，对光反射灵敏，伸舌居中，鼻唇沟对称。四肢肌力V级，肌张力正常，双侧腱反射对称存在(++)，脑干反射阳性。共济检查完成可。无肢体震颤及运动迟缓。

辅助检查：血、尿、粪便常规，甲状腺功能，肿瘤标志物，自身抗体谱，叶酸和维生素B12水平未见异常。梅毒和HIV血清学检查阴性。

神经心理学：患者文盲，无法完成详细的神经心理测试。简易精神状态检查(MMSE)12分。记忆和执行筛查量表(MES)得分29分(满分100)，其中记忆认知域得分4分(4/50)，执行功能得分25分(25/50)，该量表易于完成，较少受文化程度影响。其1弟1妹(IV3；IV4)和子女(V5；V6；V7和V8)均完成简易精神状态检查(MMSE)和蒙特利尔认知评估(MoCA)检查。得分均在正常范围内。

2.2突变分析MAPT外显子直接测序发现位于10号外显子中的c.1907C>T突变(p.P301L)。其弟(IV4)和两个子女(V6；V8)为同样携带突变，为未发病携带者。经查阅文献及数据库，该突变为致病突变，在国外多有报道，国内罕见。

2.3神经影像学研究患者头颅MRI平扫发现不对称性额颞叶萎缩，左侧为著。ASL-MRI灌注成像和FDG-PET代谢成像显示额颞叶区域低灌注和低代谢。低灌注与低代谢区域高度一致。 FDG-PET中基底节可见轻度代谢减低，但临床未见帕金森病症状。其1弟1妹(IV3；IV4)的MRI和PET-CT未见明显异常(其中IV4为突变携带者)(图2)。

3　讨论

本MAPT P301L 突变家系病例特点为以行为变异型FTD(bv-FTD)为主要临床表型，无帕金森病表现。结构影像学检查见额颞叶不对称萎缩，功能影像见额颞叶低代谢和低灌注。临床特征和影像学结果支持bv-FTD诊断。家系内患者临床表型高度一致。

虽然MAPT基因突变在西方遗传性FTD家系或病人中较为常见的，但在亚洲人群中相对罕见。根据日本家族性阿尔茨海默病(JFAD)数据库，目前日本共在32个家系中报道了19个MAPT突变[2]。一项日本人群研究纳入75例FTD，PSP或CBS患者，筛查FTD相关致病基因，结果发现在6例非典型PSP患者中发现MAPT突变[3]。韩国一项包括75例FTD病人的研究中，未发现致病性MAPT突变[4]。迄今为止，韩国人群中尚未报道MAPT突变。我国先前一项研究在52例汉族FTD病人中进行MAPT，GRN和C9orf72基因筛查，结果在2例PNFA患者和1例FTD-PDS家系中发现共3个MAPT突变[5]。最近中国又一项研究在38例FTD病人中发现2例MAPT突变，包括L48V新突变[6]。总之，MAPT突变在东亚FTD人群中少见。目前，我国尚无确切的FTD患病率及阳性家族史资料。FTD的致病基因筛查研究纳入病例数较少。因此MAPT突变在中国FTD人群中的作用可能被低估，值得进一步研究。

查阅中外文献，我们共发现9例中国MAPT突变家系或患者(包括本例)。临床资料和遗传特征总结见表1。西方人群资料表明MAPT P301L 突变主要表型为FTD，少数表现为帕金森病综合征[11-13]。中国3个P301L家系(包括本例)表现为bv-FTD或PNFA 。其中一个家系首发症状为记忆力下降，后期出现精神行为异常，无帕金森病症状，与本例相似[9]。另一P301L突变家系存在临床异质性，表现为bvFTD或PNFA[6]。日本已报道的P301L患者表型为bvFTD，SD或其他复杂语言障碍[14-16]。相同的是，中国和日本P301L病例均无帕金森病症状。中国N279K突变患者临床表型为早期和显著的帕金森病症状，此与欧洲人群相似[7-8，17]。

bv-FTD多由认知障碍专科医生诊断，诊断高度依赖神经影像。除结构磁共振成像外，FDG-PET或SPECT的脑灌注和代谢功能成像可以为诊断提供重要依据。最近研究表明，在AD和FTD病人中，ASL-MRI灌注成像上的脑低灌注区域与FDG-PET上的低代谢区域高度匹配，为AD和FTD诊断及鉴别诊断提供重要信息[18-20]。在本例基因诊断确诊的FTD患者中，ASL-MRI上的低灌注与FDG-PET上的低代谢非常相似。对于突变携带者，ASL-MRI更更适合随访和诊断。

总之，我们报道1个以bv-FTD为表型的MAPT P301L突变家系，结构影像见不对称性额颞叶萎缩，功能影像见低灌注与低代谢区域高度匹配。

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