促排前不同预处理及促排卵方案影响肥胖型多囊卵巢患者妊娠结局的研究进展

杜明泽，管一春，王兴玲

(郑州大学第三附属医院，郑州 450052)

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女最常见的内分泌紊乱疾病，约有5%～10%的育龄期妇女受此困扰，PCOS的症状包括稀发排卵或不排卵、卵巢囊性增大和高雄激素血症[1]，以及增加的患糖尿病和心血管疾病的风险[2-3]。PCOS的发病机制复杂，目前尚不明确，但有证据表明肥胖是由胰岛素抵抗所介导的[4]，并与月经不规律和血清雄激素升高等临床特征密切相关[5-7]。改善日常饮食和运动等生活方式被认为是肥胖型PCOS首选的一线治疗方案，其主要目的是控制血清雄激素正常并恢复生殖功能[4]。有证据表明生活方式的改变对于肥胖的不孕症患者并未改善其生育结局[8]，但其是否改善了肥胖型PCOS患者的生育结局仍有待研究。

肥胖型PCOS患者减重主要通过锻炼、节食改变生活方式或使用二甲双胍、奥利司他、阿卡波糖等药物来达到目的。二甲双胍的作用机制包括降低食欲、减少能量的摄入、降低胰岛素和负荷后胰岛素水平以及增加瘦素的敏感性[9]。奥利司他则通过特异性地与胃肠道胰脂酶甘油三酯结合位点发生不可逆的结合，从而降低甘油三酯的分解和吸收，使一部分甘油三酯未被吸收排出体外，与此同时，甘油三酯的分解产物甘油、游离脂肪酸以及甘油单脂的产生也减少，由于甘油、脂肪酸的存在对胆固醇的吸收有促进作用，因此，胆固醇在小肠的吸收减少，促进了能量负平衡而达到减重效果[10]。

一、改变生活方式

通过对患者进行行为饮食和运动生活方式的干预，可以改善PCOS患者的生殖功能和代谢特征，尽管目前在PCOS患者中使用指导饮食和运动方法的证据有限，但改变生活方式可以纠正错误的饮食习惯，当患者消耗的能量超过摄入的能量时，体重就会减轻；运动是患者体重管理的重要组成部分，尽管节食造成的能量摄入减少会使患者体重初步减轻，但定期的运动有助于维持体重持续减轻，并防止体重重新恢复，改变生活方式是肥胖型PCOS患者的重要治疗方法。

1.妊娠率：一项随机对照研究表明，通过生活方式干预对肥胖型PCOS患者的妊娠率并无显著性影响(RR=3.00，95%CI：0.13-71.00)[11]。另一项更大规模的随机对照研究也同样证实了这一观点(RR=1.72，95%CI：0.79-3.72)[12]。

2.活产率：关于活产率，两项对肥胖型PCOS患者进行生活方式干预的随机对照研究也未发现有显著性差异，结果分别为RR=0.92，95%CI：0.79-1.06和RR=2.35，95%CI：0.90-6.18)[11-12]。

3.流产率：只有一项随机对照研究涉及肥胖型PCOS患者的流产结局，该研究认为生活方式的干预对流产率并无显著影响(RR=1.37，95%CI：0.77-2.44)。

4.其它：生活方式的改变虽然并没有改善妊娠率、活产率以及流产率，但是多项随机对照试验均证明了它有效地调整了患者的月经周期(RR=3.67，95%CI：1.13-11.92)、增加了排卵率(RR=4.00，95%CI：1.25-12.84)、显著地降低了患者体重(MD=5.00，95%CI：-6.24--3.76)。

二、药物治疗

二甲双胍在人体内可通过能量调节来影响人体脂的合成代谢过程，降低患者血中的总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白[13]，从而减少患者的脂肪含量，进一步减轻患者的体重。同时也有证据表明服用二甲双胍可以降低患者血中胰岛素含量。PCOS患者常伴有高胰岛素血症，服用二甲双胍不仅可以减轻体重，也可以治疗高胰岛素血症。Nestler等[14]认为单独使用克罗米酚柠檬酸盐诱导排卵对肥胖型PCOS患者的效果最差，在这些情况下，二甲双胍不仅可以促进克罗米酚诱导的排卵，而且可以诱导患者自发性排卵。Moghetti等[15]对研究对象随访了26个月后发现使用二甲双胍的患者中54%恢复了正常的月经周期。相反，一些其他研究则认为二甲双胍在PCOS患者中无效[16]。

阿卡波糖是一种α-糖苷酶抑制剂，是一种治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药物，副作用较小，药效高，作为一种降血糖药物被广泛应用于临床[17]。但其并没有应用于PCOS患者的治疗，仅有少数研究涉及这一方面。有学者发现在使用阿卡波糖预处理PCOS患者后临床症状有显著改善[18]，在该研究中，纳入了15名使用阿卡波糖+克罗米芬的患者(组1)和15名使用二甲双胍+克罗米芬的对照组患者(组2)。组1中患者的临床症状得到了改善，这可能与服药后葡萄糖负荷后胰岛素的显著下降，黄体生成素、总睾酮和雄烯二酮浓度的降低以及性激素结合球蛋白浓度的增加有关，同时该研究也观察到两组患者正常月经周期的发生率都得到了改善，大多数患者的胰岛素抵抗得到缓解，LH/FSH比值降至<2，但两组间差异无统计学意义。阿卡波糖的肠内吸收率(0.5%～1.7%)低于二甲双胍，该特征减少了与剂量相关的不良反应，例如腹胀、肠胃气胀和腹泻，通过逐渐增加阿卡波糖的使用时间可将这些不利影响降至最低，另外阿卡波糖不会导致低血糖或乳酸酸中毒。而二甲双胍最常见的副作用是恶心、呕吐、疲劳、腹泻，特别对于慢性肾功能衰竭患者尤为严重。因此在使用二甲双胍期间应观察患者的肾功能指标。此外二甲双胍还减少了维生素B12在肠道的吸收[19]。阿卡波糖和二甲双胍均可改善对克罗米芬反应差的PCOS患者的内分泌并改善排卵。然而，阿卡波糖比二甲双胍更有利于患者体重的下降。

奥利司他是一种强效的选择性胃肠道脂肪酶抑制剂，其作用机制是通过抑制胰酶、胃肠道中脂肪酶的作用，进而降低食物中脂肪的分解吸收。一项针对101名PCOS女性的研究显示，奥利司他联合生活方式的改变显著降低了PCOS患者的体重[20]，并改善PCOS患者的内分泌以及代谢参数，对患者产生有益的影响。另一项研究显示使用24周奥利司他合并生活方式干预有效地降低了患者体重，同时也降低了雄激素和胰岛素。在进行药物干预之前，应该强调改变生活方式的重要性。很多研究都证明奥利司他和二甲双胍对肥胖型PCOS患者很有效，但与二甲双胍相比奥利司他的副作用小、耐受性好，更优于二甲双胍。

三、促排方案

激动剂长方案和拮抗剂方案是PCOS患者在临床中常用的促排方案，理论上拮抗剂方案可以降低卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生。但对于拮抗剂方案是否改善治疗的妊娠结局，仍有待于进一步研究。

1.获卵数：有一些研究认为，PCOS患者使用激动剂长方案的获卵数多于拮抗剂方案[21-22]；但是也有一部分研究认为，两种方案的获卵数没有显著差异[23-26]，目前这一结论充满争议，一项近期荟萃分析认为，采用激动剂长方案可以取得更多的获卵数(平均差-1.61；95%CI：-3.12--0.10)[27]。

2.临床妊娠率：Haydardedeoglu等[26]进行的一项271个周期的随机对照研究得出结论，两种促排方案未对临床妊娠率有任何影响(OR=1.03，95%CI：0.64-1.65)；另一项209个周期的随机对照试验也得出了相同的结论(OR=0.99，95%CI：0.57-1.73)[25]。其他一些研究也均支持这一观点[21，23-24，28-30]，但有一项研究却认为拮抗剂方案会提高PCOS患者的临床妊娠率(OR=0.29，95%CI：0.12-0.70)[22]。

3.持续妊娠率：Lainas等[30]进行的一项随机对照研究认为这两种方案对持续妊娠率没有影响(OR=1.18，95%CI：0.68-1.96)，其它研究也认同这一观点[24-25，28-29]。但目前没有证据表明激动剂长方案和拮抗剂方案会对持续妊娠率产生影响。

4.卵巢过度刺激发生率：Lainas等[30]对220个周期的随机对照研究证实，使用拮抗剂方案可以降低OHSS的发生(OR=0.43，95%CI：0.25-0.73)，也有一些文章得出了同样的结论[24，28]。但也有学者并不认同这一观点[22-23，29，31]。一项近期的荟萃分析指出，对比激动剂方案，拮抗剂方案可以降低PCOS患者OHSS的发生[32]。但由于不同研究对卵巢过度刺激的定义不一致，这一结论仍有待更严谨的大数据研究来证实。

综上所述，目前并未发现改变生活方式以及促排前服用二甲双胍、阿卡波糖、奥利司他等药物会改善妊娠结局，亦没有证据表明3种药物哪一种对肥胖型PCOS患者更有效，但目前临床主要应用二甲双胍来对肥胖型PCOS患者进行预处理，哪种药物更适合肥胖型PCOS患者需要进一步大数据的研究来证明，但是生活方式的改变以及药物的干预可以改善患者的内分泌以及代谢的状态，如何改善肥胖型PCOS患者的促排前状态以及妊娠结局仍有待更深入的研究和探索。激动剂长方案与拮抗剂方案这两种常规方案对PCOS患者的助孕结局并没有显著影响，是否有方案更适用于PCOS患者仍有待进一步研究。