七氟醚对肝脏缺血再灌注损伤所致术后认知功能变化的影响

高 培，李元海，王义桥，郝利娜

肝脏手术时为减少出血，肝门阻断是常用的手段，在解除肝门阻断恢复血流灌注后，常会造成肝脏缺血再灌注损伤(hepatic ischemia reperfusion injury,HIRI)。HIRI可导致肝脏组织变性坏死、肝功能下降，同时可对远隔器官产生影响。研究[1]表明，HIRI可释放大量炎性介质，是发生术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD)的重要危险因素。七氟醚是目前广泛应用于临床的吸入麻醉药，有报道[2-3]称其对机体多个脏器功能均具有保护作用。该研究拟探讨七氟醚静吸复合麻醉对肝脏部分切除术中HIRI及其所致术后认知功能变化的影响。

1 材料与方法

1.1病例资料该研究已获安徽医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准，并与患者或亲属签署知情同意书。选择择期行肝脏部分切除术的患者40例，入选标准：年龄45～65(53.33±11.49) 岁， ASA Ⅱ～Ⅲ 级，肝功能分级A级，心功能Ⅱ～Ⅲ 级，简易智能量表(MMSE)>23分，术中均需行第一肝门阻断，阻断时间<30 min，预计手术时间2～4 h。排除标准：患者合并有严重肝肾功能障碍，患有中枢神经系统和心理疾病及合并脑血管疾病，服用镇静剂、抗抑郁药及精神活性药物滥用史，酗酒，有严重的视力、听力障碍或因其他原因不能配合完成认知功能测试者，手术时间<2 h或>4 h。实验分组：采用随机数字表法，将患者分为两组，实验组：采用七氟醚静吸复合麻醉，对照组：采用全凭静脉麻醉。

1.2麻醉方法患者术前禁食禁饮8～12 h，术前1 d行神经心理学组合测试(neuropsychological tests,NPT)。入室后常规监测心电图(ECG)、血压(BP)、心率(HR)、脉搏氧饱和度(SpO2)，监测脑电双频指数(bispectral index,BIS)，局麻下行左桡动脉和右颈内静脉穿刺置管监测平均动脉压(MAP)，中心静脉压(CVP)，鼻温探头监测体温。麻醉诱导：咪唑安定(江苏恩华药业集团有限集团)0.03 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福制药有限公司)0.4～0.5 μg/kg、丙泊酚(美国阿斯利康制药有限公司)靶控输注(target controlled infusion,TCI)逐级递增1～2 μg/ml、顺式阿曲库铵(恒瑞医药股份有限公司)0.2 mg/kg，肌松完全、BIS稳定维持45～60后行气管内插管，接麻醉机(美国Drager公司，Fabius/pius型)机械通气，参数设置：潮气量(tidal volume,VT) 8～10 ml/kg，吸呼比(I ∶E) 1 ∶2，呼吸频率(RR) 10～12 次/min，维持呼吸末二氧化碳分压(PETCO2)在4.66～5.33 kPa。麻醉维持：对照组予以全凭静脉麻醉，丙泊酚靶控输注(TCI) 1.5～2.5 μg/ml，维持BIS值45～60，持续泵注瑞芬太尼(宜昌人福制药有限公司)0.2 μg/(kg·min)，间断追加顺式阿曲库铵，实验组同时予以持续吸入2%七氟醚(日本丸石制药株式会社)，手术结束前30 min停止，调整丙泊酚和瑞芬太尼血药浓度，维持BIS值在45～60。术中予以鼓风机保温、液体加温，维持体温36 ℃左右。术后镇痛：手术结束前10 min接静脉自控镇痛泵，配方为舒芬太尼4～4.5 μg/kg+生理盐水至150 ml，维持VAS评分<3分。循环管理：两组患者诱导期予以复方乳酸钠林格液6～8 ml/kg，在肝脏切除术过程中，维持CVP<0.49 kPa。术中维持血压波动在基础值的±20%，当血压上升超过基础值的20%或SBP>21.28 kPa时，予以尼卡地平0.2～0.4 mg单次静脉推注；下降超过基础值的20%或MAP<8.645 kPa时，予以去氧肾上腺素40～80 μg单次静脉推注；若HR<45 次/min，予以阿托品0.3 mg单次静脉推注，必要时重复。术毕将患者送入麻醉恢复室(postanesthesi care unit,PACU)，达拔管指征即拔除气管导管，Steward评分6分时送回病房。

1.3观察指标① 患者的性别、年龄、ASA分级等一般资料；② 记录麻醉诱导前(T1)、麻醉诱导后(T2)、肝门阻断前(T3)、阻断后10 min(T4)、阻断开放时(T5)、开放后30 min(T6)、手术结束时(T7)等时间点的MAP、HR、CVP；③ 记录肝门阻断时间、手术时间、术后拔管时间、PACU停留时间、下床活动时间和术后住院天数；④ 留取静脉血检测术前及术后 1、3、7 d肝功能指标谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)；⑤ 分别于手术前1 d、术后7 d由同一位医师进行NPT，参照Murkin et al[4]研究推荐的测试项目，选取以下7项组合测试：Hopkins言语学习测试、简要视觉空间记忆测试、循迹连线测试A/B、顺/逆背数字广度测试、数字-符号替换测试、词语延迟记忆、图形延迟记忆。

本研究的开始前期工作中，选择40例健康志愿者为非手术正常对照组，男女不限，年龄45～65(55.21±10.38) 岁，要求体重指数须在正常范围内，心功能分级Ⅰ～Ⅲ 级，肝功能A级，MMSE评分>23分，无药物成瘾史、无精神病史；对其进行2次上述7项NPT组合测试，间隔测试时间为7 d，计算测评的均数和标准差。

采用ISPOCD推荐的“Z计分法”判定POCD，Z=(术后较术前的变化值﹣非手术正常对照组变化值的均数)/非手术正常对照组变化值的标准差。按照规定，Z≥1.96为该项评分非正常下降，有2项以上评分≥1.96或各单项测试累加值≥1.96，即认为发生POCD，计算POCD的发生率。

本研究主要的观察指标为POCD的发生率，次要观察指标ALT、AST、术后拔管时间、PACU停留时间、下床活动时间、术后住院天数。

2 结果

2.1一般资料两组患者性别比例、年龄、体质量、ASA分级、肝门阻断时间、手术时间差异无统计学意义，见表1。

2.2血流动力学比较两组患者各时间点的MAP、HR、CVP差异无统计学意义，见表2。

2.3肝功能指标与术前比较，术后1 d对照组ALT、AST浓度明显升高(F=101.470,F=96.609,P<0.05)，实验组ALT、AST浓度明显升高(F=92.893,F=85.540,P<0.05)；与对照组比较，实验组术后1、3、7 d的ALT和AST浓度明显降低(P<0.05)，见表3。

2.4术后恢复情况与对照组比较，实验组术后拔管时间、PACU停留时间略短，但差异无统计学意义，下床活动时间、术后住院天数明显缩短，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5神经心理学测试与对照组比较，实验组Hopkins言语学习测试-修正、循迹连线测试A、循迹连线测试B、词语延迟记忆术前与术后成绩差值明显升高(P<0.05)，其他测试项目差值无统计学意义，见表5。根据Z值计算结果，本实验中，实验组有2例Z值≥1.96，而对照组有6例Z值≥1.96，实验组和对照组的POCD发生率分别为10%和30%，对照组患者POCD的发生率明显高于实验组(P<0.05)。

3 讨论

肝门阻断被广泛应用于肝脏手术中，可减少术中出血，清晰术野。HIRI常会造成术后肝功能损伤、免疫功能低下，甚至出现肝衰竭等严重并发症，可能的机制有氧自由基释放、钙超载、中性粒细胞聚集、炎症因子的释放等[5]。如何减轻肝脏的缺血再灌注损伤是临床研究热点。吸入麻醉药如异氟醚或七氟醚已被证实，可减轻心肌功能障碍，抑制心肌缺血后再灌注引起超微结构异常[6]。肝门阻断前予以吸入一定量的七氟醚并洗脱后，可以降低患者术后ALT、AST及 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6) 等炎性因子水平，抑制 活性氧(ROS) 的产生，促进白介素-10(IL-10)等抗炎因子的表达和活化，从而减轻HIRI[7]。七氟醚几乎以原型通过肺直接清除，同时七氟醚的使用可减少静脉全麻药物的用量，减轻了肝脏毒性和负担。

表1 两组患者一般情况、肝门阻断时间、手术时间比较(n=20)

表2 两组患者血流动力学比较 (n=20，±s)

表3 两组患者术前及术后1、3、7 d肝功能指标的比较(n=20，±s)

与术前比较：*P<0.05；与对照组比较：#P<0.05

表4 两组患者术后恢复情况的比较(n=20，±s)

表5 两组患者术前和术后7 d NPT结果的比较(n=20，±s)

与对照组比较：*P<0.05

本研究中，两组患者肝功能指标ALT、AST于术后明显升高，于术后3 d达到高峰，以后开始下降，表明短时间的肝门血流阻断即会造成缺血再灌注损伤。两组间术后比较，实验组显著低于对照组。本研究中，实验组术后下床时间和术后住院天数明显短于对照组。这充分说明七氟醚静吸复合麻醉可减轻HIRI，促进患者术后快速康复。

HIRI是全身性反应，可造成多个远隔器官的功能障碍，如肺、肾脏、心脏，尤其是大脑。研究[8]表明，肝脏缺血再灌注可造成TNF-α相关的急性肺损伤和心肌损伤。肝脏缺血再灌注时，外周炎症介质通过多种途径进入中枢神经系统，迁移到海马，研究[9]表明，海马集中了大量炎性细胞因子的受体，这些受体被激活可抑制长时程增强作用，同时ROS的激活使膜功能受损从结构上干扰长时程增强作用形成，可能诱发患者POCD的发生。在一项动物实验中，缺血再灌注组大鼠在水迷宫实验中的定位巡航逃避潜伏期及空间探索时间明显比对照组长，且有缺血时间依赖性，表明HIRI对老年大鼠的学习记忆产生影响[10],致小鼠术后认知功能障碍持续10 d左右，且这种认知功能障碍具有可逆性[11]。

目前，POCD的发病机制尚不清楚，一般认为主要涉及中枢神经、内分泌和免疫三大系统的功能紊乱[12]。临床上对POCD的诊断尚无公认的标准，目前主要依靠神经心理学测试。本研究中，参照Murkin et al[4]的研究推荐的测试项目，选取7项组合测试，涉及记忆力、注意力、空间知觉、视觉运动、思维转换能力和延迟记忆。神经心理学测试选择在术后7 d进行，既可避免在术后早期患者麻醉药物未完全代谢的影响，其次，术后急性疼痛常发生在48 h内，疼痛可能影响患者的情感、心理状态，使不能配合完成测试，同时可避免与早期瞻妄状态的混淆。同时，本研究采用Z计分法来评定神经心理学测试结果，可更有效地控制测量误差和练习效应。本研究中，对照组发生POCD的患者有6例，而在实验组中，发生POCD的仅有2例，提示七氟醚静吸复合麻醉可减轻HIRI所致POCD的发生。

综上所述，七氟醚静吸复合麻醉用于肝脏部分切除术时，可减轻HIRI，减少再灌注损伤所致POCD的发生，加快患者恢复，缩短住院时间。大样本研究及患者术后更长时间的认知情况有待进一步研究。

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