促排卵过程中妊娠3例报告及文献复习

姬萌霞，吴瑞芳

(浙江省人民医院生殖内分泌科，杭州 310014)

病例1：患者季某某，女，31岁，未避孕未孕2年，G0P0。平素月经不规律，7/30～90 d，需用黄体酮转经。2016年1月就诊于我院，诊断为多囊卵巢综合征(PCOS)。2016年6月行子宫输卵管造影(HSG)提示两侧输卵管通畅；丈夫精液检查无特殊；既往外院行克罗米芬(CC)+尿促性素(HMG)促排3个周期未孕。末次月经(LMP)：2016年7月28日。拟于我院行促排卵助孕。8月1日起予来曲唑(LE，江苏恒瑞制药)每天1粒(2.5 mg)口服，共用5 d；8月4日起给予HMG(珠海丽珠制药)75 U，每两天1次肌肉注射，共用4 d；8月8日返诊行B超检查提示：双层内膜厚4.6 mm，A型；右侧卵巢小卵泡10余个，最大直径5 mm；左侧卵巢小卵泡10余个，最大直径10 mm。再次予HMG 75 U，1次/d，肌肉注射，共用3 d。8月15日返诊再次行B超检查提示：双层内膜厚7.7 mm，A型；右侧卵巢小卵泡10余个，最大直径5 mm；左侧卵巢小卵泡10余个，最大直径19 mm。当日上午10：00予人绒毛膜促性腺激素(HCG，珠海丽珠制药)10 000 U扳机，嘱隔日同房。8月19日返诊继续B超检查提示：双层内膜厚9 mm，C型；左侧卵巢优势卵泡已排。予地屈孕酮(雅培，荷兰)10 mg，每天2粒，口服14 d后验孕。8月29日自测尿HCG阴性，8月30日阴道出血，量同月经量，9月1日门诊就诊，要求再次促排。建议查血HCG排除妊娠，患者拒绝且强烈要求促排。当日行B超检查提示：双层内膜厚4 mm；右侧卵巢小卵泡7～8个，最大直径5 mm；左侧卵巢小卵泡7～8个，最大直径5 mm。予CC(高特制药，塞浦路斯)口服，每天1粒(50 mg)，共用5 d。9月8日返诊，行B超检查提示：双层内膜厚6 mm，B型；右侧卵巢小卵泡7～8个，最大直径5 mm；左侧卵巢小卵泡7～8个，最大直径10 mm。予HMG 75 U，每两天1次肌肉注射，共用6 d。9月10日返诊，诉少量阴道出血，不伴腹痛、恶心、呕吐等不适。妇科检查见少量褐色血液从宫颈口流出，急查血HCG 70.4 U/L，E2387.96 pmol/L，P 0.95 nmol/L。停止促排，1 d后复查HCG 75.2 U/L，3 d后复查HCG 51.4 U/L，考虑生化妊娠，可期待观察；1周后复查HCG 44.4 U/L；2周后复查HCG 16.1 U/L；3周后复查HCG 1.9 U/L。后于2016年10月7日月经来潮。

病例2：患者孙某某，女，29岁，G2P0，2010年5月因“右侧宫外孕”药物保守治疗，2012年8月早孕因“社会因素”行人工流产术；未避孕未孕1年余。2016年1～3月在我院行自然周期监测卵泡偶有排卵，多数无优势卵泡发育。超声造影提示：左侧输卵管通畅，右侧输卵管通而不畅。丈夫精液正常。因诊断为“排卵障碍”于我院行促排卵助孕。既往2次促排，有优势卵泡发育，有排卵。LMP：2016年8月27日。于2016年10月28日自测尿HCG(-)；2016年11月1日月经来潮，持续5 d干净。2016年11月4日自行服用CC每天1粒(50 mg)共5 d；2016年11月12日门诊就诊，行B超检查提示：双层内膜厚4 mm，A型；左侧卵巢小卵泡5～6个，最大直径6 mm；右侧卵巢小卵泡7～8个，最大直径8 mm。患者诉再次少量阴道出血，无腹痛腹泻，无发热，无肛门坠胀感，无里急后重。妇科检查见少量褐色血液从宫颈口流出，追问病史，患者于2016年11月1日出血量少于正常月经量，自认为月经来潮，未就医。急查HCG 511.0 U/L，E2439.2 pmol/L，P 9.83 nmol/L；2 d后复查HCG 586.0 U/L，E2618.54 pmol/L，P 8.88 nmol/L，同时行B超检查提示：双层内膜厚度约0.5 cm；右附件区见不均回声团，切面大小约1.0 cm×0.9 cm，内探及点条状血流信号，异位妊娠可能。建议住院观察，患者拒绝。3 d后阴道出血量增多，偶有腹痛，复查HCG 709.9 U/L；B超检查提示：双层内膜厚度约0.5 cm；右侧附件区见2.7 cm×2.3 cm×2.4 cm的环状混合高回声，中央见不规则暗区，内未见明显血流信号。考虑右侧输卵管异位妊娠，盆腔积液2.1 cm。遂收住院，行腹腔镜手术，术中见盆腔内积血约200 ml，右侧输卵管与同侧卵巢及骨盆侧后壁广泛膜状粘连，并部分粘连于子宫右前壁，壶腹部膨大，直径约3 cm，行右侧输卵管切除术，完整取出标本，剖视见稀疏绒毛组织。术后2周复查HCG 3.3 U/L。

病例3：患者许某某，女，31岁，1-0-1-1，2003年自然怀孕后足月平产一孩；2009年自然怀孕后因社会因素行清宫术，希望生育二胎，2年多未孕。自然周期监测卵泡提示无优势卵泡发育。HSG提示：双侧输卵管通畅；丈夫精液正常。LMP：2016年10月11日。我院诊断PCOS，拟促排卵助孕。2016年10月19日行B超检查提示：双层内膜厚4 mm，B型；右侧卵巢：小卵泡10余个，最大卵泡直径约5 mm；左侧卵巢：小卵泡10余个，最大卵泡直径约4 mm。予CC口服，每天1粒(50 mg)共5 d；2016年10月26日返诊行B超检查提示：双层内膜厚6 mm，B型；右侧卵巢：小卵泡10余个，最大卵泡直径约10 mm；左侧卵巢：小卵泡10个，最大卵泡直径约7 mm。予HMG 75 U，隔日1次肌肉注射，共用6 d。2016年10月31日行B超检查提示：双层内膜厚9 mm，B型；右侧卵巢：小卵泡10余个，最大卵泡直径约19 mm；左侧卵巢：小卵泡10个，另见14 mm卵泡2个、12 mm卵泡2个。予HCG 10 000 U扳机。2016年11月2日返诊行B超检查：双层内膜厚12 mm，B型；右侧卵巢：优势卵泡已排；左侧卵巢：小卵泡10个，最大卵泡直径约15 mm(1个)；予地屈孕酮(雅培，荷兰)10 mg，每天2粒，口服14 d后验孕。2016年11月13日少量阴道出血，自以为月经来潮，未就医；停用地屈孕酮后阴道出血增多，同月经量；2016年11月21日自行服用CC，每天1粒，2 d后自觉恶心，伴少量阴道出血，遂自测尿HCG(+)，就诊于我院后查血HCG 31 154.4 U/L，E23 660 pmol/L，P 96.4 nmol/L。当日行B超检查：子宫前位，体积增大，宫腔内可及28 mm×19 mm、26 mm×14 mm妊娠囊样回声，其内均可及卵黄囊回声、胚芽及原始心管搏动，胚芽长均8 mm。患者于2017年7月21日剖腹产获得2子，出生体重分别为2 950 g和3 150 g，身长均为50 cm，APGAR评分均为10分，外观无异常。

讨论促排卵是辅助生殖技术中的重要内容，通常包括诱导排卵和控制性卵巢刺激。控制性卵巢刺激旨在促使多卵泡发育，获得多个成熟卵母细胞，通常用于体外受精-胚胎移植过程；而诱导排卵通常用于PCOS或排卵障碍的不孕患者，目的是为了诱导单卵泡发育成熟。CC和LE是常用的两种诱导排卵药物[1-2]。之前有研究结果显示，在PCOS患者中，LE和CC相比，活产率、排卵率、单卵泡发育率提高，而多胎妊娠率降低，出生缺陷无统计学差异，因此LE可能取代CC成为PCOS一线促排卵药物[3]。本文3例不孕患者均存在排卵障碍，符合诱导排卵的适应证，诱导排卵过程遵循指南规定。

诱导排卵的主要并发症在于卵巢过度刺激，但诱导排卵过程中出现妊娠却少有报道。郑晓红等[4]曾报道促排卵过程中突发宫外孕1例，该患者因PCOS在门诊用HMG促排，于月经周期第20天突发下腹疼痛伴阴道出血，B超提示盆腔巨大包块，HCG为923 ng/ml，急诊行腹腔镜患侧输卵管开窗取胚术；宫外孕原因考虑与前一周期诱导排卵后B超提示卵泡黄素化，“月经来潮”后口服达英35，未采取其他避孕措施有关。本文病例1、病例3均为前一周期诱导排卵后有优势卵泡，有排卵，且指导同房，排卵后10～11 d出现阴道出血，以为月经来潮便进入下一诱导排卵周期。研究发现，在诱导排卵过程中，大剂量外源性HCG诱发排卵，可能通过负反馈机制降低黄体期LH浓度，导致黄体功能不全，黄体期缩短，在11 d左右出现撤退性出血[5-6]。了解这一特点，需与患者强调即使有出血，仍需验孕后再决定是否停药。验孕手段包括检测尿和血HCG两种。如为宫内孕，通常在受精2周内血HCG值可达50～300 U/L，而尿HCG通常在血HCG≥25 U/L时才显示阳性，因而尿HCG阴性并不能完全排除妊娠存在[7]。曾有研究报道宫外孕破裂出血但尿HCG阴性的患者，血HCG也仅为10 U/L[8-9]。本文病例1、病例2都曾自测尿HCG为阴性，可能与当时血HCG较低有关。血HCG较低的机制包括滋养细胞退化、绒毛合成HCG异常或HCG清除异常，而这些也通常预示妊娠结局不良，如异位妊娠或生化妊娠等[9]。此外，有研究显示，25%的患者在被诊断为宫外孕时，血HCG值低于1 500 U/L[10]。本文病例2血HCG值从未超过1 000 U/L，但阴道出血明显，偶有腹痛，行超声检查提示异位妊娠。提示单纯血HCG值并不能作为是否需要行超声检查的依据，还应结合患者症状体征等综合考虑[11]。

胚胎成功种植需要胚胎和内膜同步，有研究显示，当子宫内膜环境不适宜种植，胚胎将发生休眠，当内膜环境发生变化后，休眠的胚胎可能会重启种植过程[12]。这一现象在植物生殖过程中较为常见，在一些动物中也能观察到[13-14]。本文病例1在排卵后22 d测血HCG 70.4 U/L，推测可能与胚胎休眠和延迟种植有关。因此，即使在开始促排前曾测血HCG为阴性，促排过程中出血仍有排除妊娠的必要。再者，促排过程中阴道出血可视为经间期出血的一种特殊表现，根据《异常子宫出血诊断与治疗指南》[15]，诊疗过程中首先需规范查体，明确出血来源，排除阴道、宫颈出血；在病因上应首先排除妊娠相关出血，避免惯性思维考虑黄体功能不足或排卵期出血。

综上所述，总结本文3个病例的经验教训，临床上在促排卵治疗前需常规排除妊娠，在促排卵过程中出现异常出血，亦应首先排除妊娠可能。

【参 考 文 献】

[1] 乔杰，马彩虹，刘嘉茵，等. 辅助生殖促排卵药物治疗专家共识[J].生殖与避孕，2015，35：211-223.

[2] 胡琳莉，黄国宁，孙海翔，等. 促排卵药物使用规范(2016)[J].生殖医学杂志，2017，26：302-307.

[3] Amer SA，Smith J，Mahran A，et al. Double-blind randomized controlled trial of letrozole versus clomiphene citrate in subfertile women with polycystic ovarian syndrome[J].Hum Reprod，2017，32：1631-1638.

[4] 郑晓红，田密苏，郑波，等. 促排卵过程中突发宫外孕1例[J].生殖与避孕，2012，32：429-431.

[5] 孙赟，刘平，叶虹，等. 黄体支持与孕激素补充共识[J].生殖与避孕，2015，35：1-8.

[6] 葛芬芬，徐键. 辅助生殖技术中的黄体支持[J].国外医学计划生育/生殖健康分册，2007，26：239-243.

[7] Romero R，Kadar N，Copel JA，et al. The effect of different human chorionic gonadotropin assay sensitivity on screening for ectopic pregnancy[J].Am J Obstet Gynecol，1985，153：72-74.

[8] Sheele JM，Bernstein R，Counselman FL. A ruptured ectopic pregnancy presenting with a negative urine pregnancy test[J].Case Rep Emerg Med，2016：7154713. doi：10.1155/2016/7154713.

[9] Pabon DF，Fann SA，Ford DT. Hemorrhagic shock from an ectopic pregnancy in a patient with a negative urine pregnancy test[J].Am Surg，2011，77：241-242.

[10] Kohn MA，Kerr K，Malkevich D，et al. Beta-human chorionic gonadotropin levels and the likelihood of ectopic pregnancy in emergency department patients with abdominal pain or vaginal bleeding[J].Acad Emerg Med，2003，10：119-126.

[11] Counselman FL，Shaar GS，Heller RA，et al. Quantitative B-hCG levels less than 1000 mIU/mL in patients with ectopic pregnancy：pelvic ultrasound still useful[J].J Emerg Med，1998，16：699-703.

[12] Fu Z，Wang B，Wang S，et al. Integral proteomic analysis of blastocysts reveals key molecular machinery governing embryonic diapause and reactivation for implantation in mice[J].Biol Reprod，2014，90：52.

[13] Renfree MB，Fenelon JC. The enigma of embryonic diapause[J].Development，2017，144：3199-3210.

[14] Fenelon JC，Banerjee A，Murphy BD. Embryonic diapause：development on hold[J].Int J Dev Biol，2014，58：163-174.

[15] 中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组. 异常子宫出血诊断与治疗指南[J].中华妇产科杂志，2014，49：801-806.