新生儿单核细胞增生性李斯特菌败血症17例临床分析

陈 静，范俊杰，朱雪萍△

(苏州大学附属儿童医院：1.新生儿科； 2.血液科，江苏苏州 215025)

单核细胞增生性李斯特菌(LM)是导致新生儿感染的一种重要病原菌，可造成新生儿败血症或脑膜炎，在美国其致死率可达20%～30%[1]。日本的一项研究显示，人群中感染发病率为0.65/100万，其中围生期感染约占20%[2]。近年来，国内围产医学界愈发重视新生儿LM感染，虽然报道病例数较少，但病情重，病死率高，引起了临床医生的关注。本文分析本院17例新生儿LM败血症的临床特点，并总结治疗转归。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院新生儿科2008年6月至2018年5月诊断为LM败血症的患儿17例为研究对象，其中男11例，女6例，2例为双胎孪生；胎龄30～40+1周，其中早产儿13例(76.5%)，足月儿4例(23.5%)；出生体质量1 250～4 300 g，中位出生体质量1 900 g，其中11例(64.7%)小于2 500 g，5例(29.4%)2 500～4 000 g，1例(5.9%)大于4 000 g；娩出方式：自然娩出8例，剖宫产9例。本研究由本院伦理委员会审核通过。

1.2 诊断标准 符合新生儿败血症诊断标准[3]，同时血培养鉴定为LM生长。发病时间在出生后72 h内为早发型败血症，超过72 h为晚发型败血症。

2 结 果

2.1 孕母产前情况 共16位孕母，其中无症状者5例(31.3%)，有症状者11例(68.7%)。症状包括：发热9例(其中2例伴有胎膜早破)，咳嗽1例，不明原因腹痛1例。羊水情况：羊水清2例，Ⅰ度污染1例，Ⅱ度污染3例，Ⅲ度污染7例，羊水情况不明3例。

2.2 新生儿败血症发生情况 发病时间在出生后0～84 h，其中早发型败血症16例(94.1%)，晚发型败血症1例(5.9%)；发病季节：第1季度发病3例，第2季度发病11例，第3季度发病2例，第4季度发病1例。

2.3 LM败血症新生儿临床表现 临床表现包括体温变化、呼吸节律改变、精神反应差等，无明显特异性。其中，发热/体温不升7例次，气急/呼吸暂停16例次，反应差15例次，呕吐2例次，抽搐2例次，腹胀、皮疹各1例次。

2.4 LM败血症新生儿并发症情况 本组患儿除诊断LM败血症，尚存在多种并发症，包括：新生儿窒息8例次，胎粪吸入综合征4例次，肺炎11例次，肺出血3例次，化脓性脑膜炎4例次，颅内出血3例次，感染性休克3例次，先天性心脏病2例次，新生儿呼吸窘迫综合征4例次，呼吸衰竭10例次，新生儿硬肿症4例次，多器官功能衰竭3例次，心力衰竭1例次，弥散性血管内凝血(DIC)1例次。

2.5 LM败血症新生儿实验室指标 白细胞(WBC)计数(1.12～64.5)×109/L，中位数10.3×109/L，其中明显增高(>25×109/L)3例，明显降低4例(<6×109/L)。中性粒细胞(0.52～22.96)×109/L，中位数6.68×109/L。血小板(23～237)×109/L，中位数127×109/L，其中5例(29.4%)血小板低于100×109/L。C反应蛋白(CRP)水平0.67～149 mg/L，中位数54.45 mg/L，16例(94.1%)高于正常范围(0～8 mg/L)。检测9例患儿降钙素原(PCT)水平为0～62.35 ng/mL，中位数5.8 ng/mL，8例(88.9%)超过正常范围(0～0.5 ng/mL)。共4例患儿进行了脑脊液检查，均有WBC计数高、蛋白水平高、葡萄糖水平低，符合化脓性脑膜炎的特点，但仅1例脑脊液培养提示LM生长。

2.6 LM败血症新生儿治疗转归 17例患儿中8例因严重并发症等原因入院后很快自动出院，未能接受正规治疗；其余9例接受正规治疗的患儿6例治愈，1例好转(症状好转，复查血培养转阴，但未完成疗程，因其他原因自动出院)，2例治疗失败(1例死亡，1例自动出院)。9例接受正规治疗的患儿中有4例合并化脓性脑膜炎，均治愈。本组患儿总体存活率41.2%，接受正规治疗患儿的治疗有效率为77.8%。用药情况：在病原菌明确前，因临床认识不足，多数患儿应用头孢类抗菌药物，如头孢哌酮舒巴坦，一旦血培养结果明确，立即改用青霉素类(阿莫西林舒巴坦或美洛西林舒巴坦)单用或联合万古霉素、美罗培南、利福霉素等，疗程2周以上，合并化脓性脑膜炎者用药4周以上，最长用药时间47 d。治愈者中位住院时间为40 d。

3 讨 论

李斯特菌共7个菌种，有致病性的主要为LM，是一种人畜共患革兰阳性菌，存在于土壤、腐败的蔬菜、水中，少数健康哺乳动物及人的粪便中也可分离出LM[4]。LM多经食物传播，国外报道多为受污染食物如肉类、奶制品等[5]。LM感染在美国属于法定管理疾病。东方国家报道李斯特菌病较少，近年来李斯特菌病在我国受到重视， 1964-2013年中国大陆李斯特菌病检出256例,其中非围生期病例122例,新生儿86例,围生期孕妇48例[6]。

LM易感人群多为孕妇、新生儿及免疫功能低下者[7]，孕妇感染LM的风险为普通人群的20倍[8]，感染后症状可较轻，细菌进入血液后对胎盘和中枢神经系统有特殊的易感性，故怀孕后期的感染可透过胎盘屏障传播至胎儿，特别是早产儿，造成新生儿LM败血症或脑膜炎[8-9]。美国活产新生儿的李斯特菌病发病率为8.6/10万[8]。 国内新生儿李斯特菌病报道不多，但病情重且病死率高(52.6%)[6]。

新生儿败血症症状多不典型，包括发热、精神反应差、拒食等，LM败血症亦是如此，并且因孕母LM感染后可造成早产、胎儿宫内窘迫、羊水胎粪样污染等[10]，胎儿出生后往往合并窒息、胎粪吸入综合征等，多伴呼吸急促或呼吸不规则。本组病例临床表现亦不典型，对诊断无较多提示价值。实验室指标如血常规、CPR、PCT等多与其他细菌性感染相似，给临床诊断提示不多。因新生儿LM败血症一般为垂直传播，故孕母产前有发热者更需警惕LM感染，特别是对早产儿、伴宫内窘迫史、生后早期即出现症状的患儿，血培养检查与及时的治疗尤为重要。有研究报道，新生儿LM感染有季节差异[11]，本组病例也提示第2季度发病率较高。

LM有嗜神经系统的特点，新生儿感染后易患化脓性脑膜炎。美国报道新生儿脑膜炎中由LM感染所致者占20%[1]。本组病例中有4例行脑脊液检查，均被证实为化脓性脑膜炎，提示在明确LM败血症诊断后，需仔细评估病情，高度警惕LM中枢感染的可能。合并中枢感染后一般治疗效果更差[12]。但本组病例合并中枢感染者治疗失败率并未增高，因病例数少，需积累数据进一步观察。

LM细胞膜具有至少5种青霉素结合蛋白，青霉素类抗菌药很少发生耐药，但头孢菌素不能与之结合，故对头孢菌素天然耐药。敏感药物除青霉素类，尚包括亚胺培南、万古霉素、红霉素等[13]。鉴于LM为胞内寄生菌，合理的药物除需具备敏感性，尚需能穿透细胞膜并且在细胞内稳定存在，氨苄西林等青霉素类即具备这样的特点，尽管少数报道称其体外药敏试验对LM耐药[14-15]，但其仍为用药首选。合并脑膜炎时，也可选择青霉素类联合万古霉素等用药方式。抗菌药物使用时间尚无统一的建议，因临床病例严重程度不一，且无随机的临床试验结果[16]。虽然抗菌药物治疗最重要，但仍有较高的治疗失败率,有研究显示在使用抗菌药物的基础上采用新方法可能对治疗有帮助，如应用抗白细胞介素-10单克隆抗体或重组血清淀粉样蛋白A[17-18]，但均处于试验阶段，尚未用于临床。

综上所述，新生儿LM败血症临床表现不典型，易合并脑膜炎，病情多危重，病死率高，需选择合适的抗菌药物积极治疗。