高尿酸血症患者血尿酸与血清HGPRT、VitC水平的相关性

刘景芳， 邵春海*， 张家瑛， 白雪林， 张 敏， 潘美珍

1. 复旦大学附属华山医院临床营养科，上海 200040 2. 上海市长宁区新泾镇社区卫生服务中心，上海 200335 3. 上海市浦东新区人民医院营养科，上海 201200 4. 上海市浦东医院营养科，上海 201300

高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是痛风发作的危险因素，而且痛风的发病率随着患者血尿酸(serum uric acid，SUA)水平的升高而升高。目前，针对SUA和血生化指标关系的研究主要集中在一些与SUA间接相关的指标，如FPG、LDL-C、HDL-C、TG和TC等[1-2]。而与SUA代谢直接相关的血生化指标如次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT)活性的研究报道，目前尚比较少。

HGPRT是体内核酸补救合成途径的关键酶。HGPRT活性降低会使核苷酸的转化受阻，引起5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶的蓄积；后者通过加速谷氨酰胺转氨酶催化的嘌呤核苷酸从头合成，导致血尿酸水平升高。同时，HGPRT活性不足将引起尿酸分解底物次黄嘌呤和鸟嘌呤的累积，嘌呤向尿酸迅速转化，导致尿酸生成过多[3]。有研究[4]发现，维生素C(vitamin C，VitC)能够降低HGPRT编码基因HPRT的突变率(Mf)。而血清VitC能否通过降低HPRT基因的突变率，提高HGPRT活性，进而降低SUA，目前尚鲜见报道。因此，本研究通过探索HUA患者血清VitC、HGPRT等指标与SUA之间的关系，为早期预测尿酸升高以及早期发现和诊治HUA提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年1月至12月在复旦大学附属华山医院、上海浦东新区人民医院、上海市浦东医院和上海市新泾镇社区卫生服务中心体检中心，根据纳入及排除标准，每3个月筛选出SUA大于和等于420 μmol/L者，共选取144例受试者。入选标准：(1)年龄18～75岁；(2)血尿酸≥420 μmol/L，且未服用任何降尿酸药物者；(3)无合并严重内科疾病者，如高血压者血压<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，且未服用降压药者。排除标准：(1)服用任何降尿酸药物者(如服用苯溴马隆、别嘌呤醇、非布司他等)；(2)长期服用阿司匹林者；(3)肾脏及尿路结石，急、慢性肾小球肾炎，急、慢性肾功能不全者；(4)近3个月参与其他临床试验者；(5)合并其他神经、精神疾患而无法合作或不愿合作者；(6)研究者认为不适宜参加临床试验者。对所有受试者复测SUA浓度，将其中SUA≥420 μmol/L的94例作为HUA组，SUA<420 μmol/L的50例则作为尿酸正常组(对照组)。本研究通过医院伦理委员会审核，所有受试者均在入组时签署知情同意书。

1.2 样本量的确定 采用PASS 2011软件中Difference between means的双侧检验，参数值α水平取0.05，β水平取0.2。根据既往的预试验结果，假定两组之间血清HGPRT的差值为100 mmol/L，尿酸正常组标准差为150 mmol/L，HUA组标准差为100 mmol/L，计算出两组样本量各为27例，另有10%的脱落率，因此认为两组样本量应各为30例。根据既往的预试验结果，假定两组之间血清VitC的差值为5 mmol/L，尿酸正常组标准差为8 mmol/L，HUA组标准差为8 mmol/L，计算出两组样本量各为42例，考虑10%的脱落率，认为两组样本量应各为47例。根据血清VitC，本研究所需样本量为HUA组47例，尿酸正常组47例，共94例。最终入选HUA组94例，尿酸正常组50例。

1.3 调查方法 对两组受试者均采用3种调查方法进行调查研究。(1)问卷调查：调查内容包括受试者一般情况、生活方式和连续3个24 h膳食摄入情况，后者即入组前1周内连续2个工作日和1个休息日共3 d的饮食，如周四至周六或周日至下周二。(2)人体参数测量：包括身高、体质量、腰围、臀围以及血压。(3)生化指标检测：包括SUA、血清VitC浓度、HGPRT活性和尿pH值。

2 结 果

2.1 不同一般情况患者SUA比较 受试者SUA浓度平均为(450.6±87.1) μmol/L。男性128例(88.9%)，女性16例(11.1%)，男性和女性间SUA水平差异有统计学意义[(460.2±80.3) μmol/Lvs(374.1±104.1) μmol/L，P<0.001]。受试者平均年龄为(46.1±12.4)岁，最大75岁、最小21岁，不同年龄组之间(21～38岁组、39～56岁组和57～75岁组)的SUA差异无统计学意义(P=0.08)。受试者为大专或本科学历者所占比例最高，达56.9%。饮酒者(n=38)SUA水平[(481.6±90.5) μmol/L]高于不饮酒者[(439.5±83.6) μmol/L,n=106]，差异有统计学意义(P=0.01)。经常运动者(n=97)的SUA水平[(435.7±77.6) μmol/L]低于不经常运动者[(480.7±100.0) μmol/L,n=47]，差异有统计学意义 (P=0.004)。

2.2 两组人体测量、血生化指标及膳食摄入量比较 结果(表1)表明，HUA组体质指数(body mass index，BMI)、腰臀比、收缩压和舒张压均高于尿酸正常组，而血清VitC、血清HGPRT、谷类摄入量和植物蛋白质摄入量均低于尿酸正常组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组动物蛋白摄入量、蔬菜摄入量和尿pH值差异无统计学意义(P值分别为0.910、0.477、0.919)。

表1 两组人体测量指标、膳食摄入量及血生化指标的比较

1 mmHg=0.133 kPa

2.3 SUA危险因素相关性分析 Pearson相关性分析显示，SUA与BMI(r=0.213，P=0.011)、腰臀比(r=0.187，P=0.025)、收缩压(r=0.166，P=0.047)和舒张压(r=0.284，P=0.001)正相关；SUA与血清VitC(r=-0.294，P<0.001)、血清HGPRT(r=-0.236，P=0.004)、植物蛋白摄入量(r=-0.171，P=0.040)和谷类摄入量(r=-0.215，P=0.010)负相关。

2.4 SUA危险因素的多因素线性回归分析 将血清VitC和HGPRT水平与SUA进行回归分析，得出回归方程：SUA=616.88(μmol/L)-3.117×血清VitC(mmol/L)-0.179×HGPRT(mmol/L)。将单因素分析差异有统计学意义的指标纳入多因素线性回归分析，得出回归方程：SUA=452.87(μmol/L)+1.598×收缩压(mmHg)-0.409×谷类摄入量(g)-2.231×血清VitC(mmol/L)-0.162×HGPRT(mmol/L)。由此回归方程可知，收缩压每增加1 mmHg，尿酸增加1.598 μmol/L；而多摄入1 g谷类、血清VitC和血清HGPRT浓度每增加1 mmol/L，则血尿酸浓度分别下降0.409、2.231、0.162 μmol/L。

3 讨 论

目前，HUA和痛风患者在中国分别有1.3亿和1 300万，并呈逐年增高的趋势[5]。HUA导致的痛风可并发肾脏病变，严重者会出现肾功能受损[6]。HUA已成为糖尿病后的第2大代谢性疾病[7]。有研究[8]报道，HUA同样是中国台湾地区普通人群、高血压和糖尿病危险人群全因死亡，以及发生总心血管疾病和缺血性脑卒中的危险因素。因此，HUA因其并发症多、危害大而备受关注。

SUA因受诸多因素影响，如饮食、饮水量、饮酒量、适量运动、睡眠、精神因素及个体化的嘌呤代谢紊乱等，而呈动态变化。因此本研究的受试者入组时，在各自体检中心及其试剂、仪器和检测人员均不变的情况下复测SUA。根据2017高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识[7]，HUA定义为：非同日2次空腹血尿酸水平≥420 μmol/L。对于复测SUA<420 μmol/L者不能定义为HUA，但有SUA增高史，提示这类人群与HUA者有较为相似的生活方式、饮食习惯和代谢基础等，较用体检SUA正常人群更具有可比性。此外，这样分组有利于发现HUA组和复测尿酸正常组人群在嘌呤代谢过程中的HGPRT活性、HPRT基因突变率和血清VitC水平之间的差异，从而指导医师对HUA者和复测SUA正常者采取合理的个体化干预措施来控制SUA。

HUA者应该积极控制血压。陈涛等[9]对7 839例受试者研究发现，HUA组人群的舒张压和收缩压较尿酸正常组增高(P<0.05)。本研究结果也显示，HUA组收缩压和舒张压较尿酸正常组显著增高(P<0.05)，且均与SUA正相关(P<0.05)。Krishnan等[10]研究发现，SUA每升高10 mg/L，血压升高的风险就增加9%。同样，Sundström等[11]在Framingham心脏研究中发现，高血压发生率随尿酸水平升高而增加，尿酸每升高1个标准差，高血压和血压进展危险分别增加17%、11%。本研究得出类似结论：收缩压每升高1 mmHg，SUA即升高1.598 μmol/L(P=0.001)。所以，控制血压，特别是控制收缩压，对于HUA者控制SUA是有益的。

在控制总热能的情况下，HUA者应优化膳食结构，增加谷类摄入量。赵法极等[12]研究发现，20世纪50年代初期人们摄入来源于碳水化合物的能量占总热能的70%～75%，20世纪90年代降至59%；来源于脂肪的能量在20世纪50年代占总热能的15%，20世纪90年代增至28%；20世纪90年代与1982年相比，粮食的摄入量由388 g/d降至274 g/d。同期另有研究发现，20世纪80年代中国男性HUA患病率为4%，女性为3%[13]；20世纪90年代广州男女HUA的患病率分别升至14.2%、7.1%[14]。以上结果提示，谷类的摄入量可能与SUA负相关。本研究发现，HUA组每天的谷类摄入量比尿酸正常组少24 g，两组谷类摄入量相比较，差异有统计学意义(P=0.01)，而且谷类摄入量与SUA负相关(r=-0.215，P=0.01)。进一步研究后发现，谷类摄入量每增加1 g，则SUA下降0.409 μmol/L。然而，本研究仅包括上海市人群，结论仍需要大样本多中心的研究来证实。

通过测定HGPRT活性，可以对HUA患者的SUA变化进行预判。Chesné等[15]研究发现，HPRT基因缺陷会导致HGPRT活性下降，并产生大量尿酸。其中，完全性HGPRT缺乏导致Lesch-Nyhan综合征(自毁容貌综合征)，部分性HGPRT缺乏即Kelley-Seegmiller综合征(表现为高尿酸血症)。这提示HGPRT活性与SUA存在一定的联系。Inokuchi等[16]研究中，1例29岁女性HUA患者，因部分HGPRT缺乏而发生HUA。本研究发现，HUA组的HGPRT活性显著低于尿酸正常组(P<0.001)，且与SUA负相关(r=-0.236，P=0.004)；进一步分析发现，HGPRT每升高1 mmol/L，SUA即降低0.162 μmol/L(P=0.001)。因此，通过测定HUA患者的HGPRT活性，可以辅助判断患者是否因尿酸产生过多而发生HUA，进而指导治疗。

多项研究已证实，膳食VitC能降低SUA。Bae等[17]对9 400例韩国农民研究发现，男女性随着膳食VitC摄入量增加，患HUA风险均降低。膳食VitC摄入量会影响血清VitC浓度，但关于血清VitC对SUA的影响，各研究结果并不一致。马玲等[18]研究了100例HUA者和100例尿酸正常者，发现前者的血清VitC浓度低于后者(P<0.05)，提示血清VitC参与了HUA的发生。然而，Stamp等[19]研究发现，未服用别嘌呤醇的受试者摄入VitC(500 mg/d)8周后，虽然血清VitC浓度增高，但SUA水平没有显著下降；而对已服用别嘌呤醇的受试者给予VitC(500 mg/d)8周后，血清VitC浓度显著增高，SUA浓度下降(P<0.001)。本研究也发现，HUA组的血清VitC浓度显著低于尿酸正常组(P<0.001)，且血清VitC与SUA负相关(r=-0.294，P<0.001)。这可能与血清VitC调节的促尿酸排泄作用有关。VitC和SUA通过阴离子交换在近曲小管重吸收[20]，滤过液中VitC浓度增加，可能竞争性抑制SUA的重吸收[21]。血清VitC可降低尿酸水平也有可能与血清VitC提高了HGPRT活性有关。Nyberg等[4]研究发现，口服补充VitC与HPRT基因的lnMf负相关(P=0.03)。Branda等[22]也发现，膳食VitC与HPRT基因突变率负相关(P=0.04)，提示膳食VitC是HPRT基因的保护因素。本研究发现，血清VitC每升高1 mmol/L，SUA即下降2.231 μmol/L。然而，血清VitC降尿酸的具体机制仍不清楚，结论尚需更大样本量的随机双盲对照队列研究来证实。本研究认为，HUA者应该多吃富含VitC的蔬菜和水果；如果膳食VitC摄入不足，可口服补充VitC，以增加血清VitC浓度，提高HGPRT活性，从而更有效地降尿酸。

综上所述，结合2006年欧洲抗风湿联盟(EULAR)关于痛风治疗建议，本研究结果提示，对于HUA者，尤其是男性HUA者，改变生活方式是治疗HUA的关键，包括增加谷类的摄入、增加膳食VitC或口服VitC补充剂、戒酒、坚持运动并积极控制血压等。

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