吡嗪酰胺诱导的高尿酸血症

彭 惠，申恩瑞，马世武

WHO结核年度报告显示，2015年全球新发结核病1040万例，其中中国占8.83%，位居全球第3位[1]。吡嗪酰胺（pyrazinamide, PZA）是治疗结核病的常规药物[2]，但其在抗（耐药）结核治疗过程中常导致患者出现各种不良反应，如药物性肝损伤、高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）、铁幼粒细胞性贫血、剥脱性皮炎等[2]。其中PZA诱导的高尿酸血症（pyrazinamideinduced hyperuricemia, PIHU）在临床中发生率高，通常呈急性病程，且多无明显症状，以往多被临床忽视。然而，随着PZA在临床上广泛和长程的应用，国内外不断出现PIHU导致不良后果及其对临床抗结核治疗影响的相关报道。另外，最新调查显示普通人群的血尿酸水平显著升高[3]，这提示在此背景下PIHU对患者抗结核治疗依从性方面的影响可能会更加突出。为此本文针对PIHU的临床特点和在特殊人群中应用的研究进展进行讨论。

1 PZA在抗结核治疗中的应用

PZA是尼克酰胺合成物，虽和异烟肼同为烟碱类似物，但并无交叉抗性，70%由肾脏排泄，属于一线抗结核药物。在pH值为5.0～5.5时，PZA杀菌作用最强，特别对处于酸性环境缓慢生长的吞噬细胞内的结核杆菌来说，是目前最有效的杀菌药物。同时，PZA在急性炎症环境下也有较强的灭菌作用。20世纪50年代，欧洲和美国的科学家们发现PZA具有抗结核活性。1991年，WHO将PZA列为结核治疗的标准药物之一[4]。2001年中华医学会结核病学分会制定《肺结核诊断与治疗指南》[5]，推荐在初治强化期的2个月内使用PZA。PZA在强化期与其他抗结核药物联合使用，能有效减少结核复发率[2]。PZA也可用于耐药结核治疗（4～20个月），并被推荐与二线药物联合全程使用，以增加抗耐药结核治疗的成功率[6]。

2 PIHU

2.1 PIHU的机制 血清尿酸水平的升高与患者体内核酸代谢异常和肾脏排泄减少有关。血中尿酸盐饱和度为6.7 mg/dl，因此国际上将HUA定义为血清尿酸水平男性＞420 μmol/L（7 mg/dl），女性＞ 357 μmol/L（6 mg/dl）[7]。就 PIHU 而言，每日应用0.3 g的PZA即可使患者的尿肌酐清除率降低80%，其活性代谢物吡嗪酸刺激尿酸盐转运蛋白1，大幅增加了肾小管近曲小管刷状缘对尿酸盐的重吸收；同时抑制近端小管基底外侧膜与尿酸盐分泌相关的有机阴离子转运蛋白2[8-9]。

2.2 PIHU的发病率 不同国家、地区有关抗结核治疗过程中PIHU发病率、关节炎或痛风发病率及因PIHU导致调整抗结核方案率的调查结果存在较大差异（见表1），其中国外报道PIHU发病率为2.7%～100%，关节炎或痛风的发病率为2.8%～47.1%，而因严重的PIHU导致停药的比例为0.3%～2.5%。我国调查报告则显示PIHU发病率＞70.0%[11-12]，一些研究数据显示PIHU相关关节炎的发病率为2.5%[10]，因严重的PIHU导致停药的比例为10.8%[12]，显著高于国外报道。值得一提的是，土耳其报道的PIHU发病率较低，仅为2.7%[17]；不仅如此，所报道的结核治疗过程中的不良事件发生率也相对较低，仅有8.3%。这是人口学差异，还是治疗管理方法差异，或是其他因素影响须待进一步研究分析。

2.3 PIHU的发展与转归 PIHU一般在患者抗结核治疗开始的第2周逐渐出现，第4～6周达到高峰。大多数患者的血清尿酸水平都在正常高限的2倍左右[11-12，18]；少数患者的血清尿酸水平可能会进行性升高，达到正常高限的3倍甚至更高[12]。患者的PIHU可以持续到PZA治疗结束。停用后，患者血清尿酸水平开始下降，大多在停药后1～2个月恢复到正常水平[11-12，18，21-22]，但也有病例报告显示在停药2年以后患者的血尿酸水平仍维持在10 mg/dl，并且在体内形成多个痛风石[23]。同时有研究显示，在PZA治疗过程中，17.6%患者的血清尿酸水平先持续升高，但6周后对PZA耐受，在治疗的6～8周期间其血清尿酸水平自发恢复正常[12]。然而，早在20世纪80年代就有研究表明，当患者血清尿酸水平超过其血清饱和度时会产生尿酸盐结晶，有导致痛风、尿石症和尿酸肾病的潜在可能性[24]。多个临床研究也显示，PZA抗结核治疗过程中可诱发关节炎/急性痛风[10，12-15，18-20]。另外，PIHU还可能引起患者严重的双下肢搐搦[25]；导致患者急性肾损伤，甚至肾功能衰竭[26-28]。这些均提示PIHU虽然是急性病程，但仍然会像慢性HUA一样能引起患者严重的不良结局[7]。

2.4 PIHU的治疗和预防 尽管一些研究提示对于无症状的PIHU可进行观察监测，无须特殊药物治疗[11-13，18，21-22]，然而急性PIHU的临床危害不容忽视。但是，至今对于如何预防PIHU尚无统一的认识。对于抗结核治疗过程中发生的PIHU，目前大多借鉴国内外针对HUA诱发的关节炎或痛风发作的预防及治疗方法[24，29-32]。首先，对于PIHU诱发的关节痛，可应用非甾体类抗炎药（如阿司匹林）、秋水仙碱、类固醇激素缓解疼痛症状[24，29-30]；其次若发生严重的PIHU，可酌情应用降尿酸药物（黄嘌呤氧化酶抑制剂、促尿酸排泄药、碳酸氢钠）进行降尿酸治疗[29-31]。值得注意的是欧洲多个国家早在2003年就因严重的肝毒性而停用了促尿酸排泄药苯溴马隆，但该药仍在包括中国在内的亚洲多国广泛应用[33-34]。Gerdan等[35]的研究显示黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇和PZA之间存在相互作用，其治疗结果会导致患者尿酸反常性增高。此外，国内外的研究显示拉布立酶具有显著的降尿酸疗效，且其安全性良好[36-37]。临床医生应根据患者实际情况适当进行降尿酸治疗，一些临床试验正尝试采用产生更小不良反应的治疗方式来预防PIHU的发生[38]。

3 PIHU与抗结核治疗的特殊人群

3.1 原有HUA和痛风的患者 Taki 等[13]的报道中提到PZA在有痛风既往史的患者中发生PIHU的概率为100%。此外，有研究显示痛风合并脊柱结核患者在标准抗结核过程中可诱发痛风性脊柱炎[39]。目前，许多国家的痛风发病率呈上升趋势，其中美国成人痛风的发病率为3.9%（大约830万人），而HUA的发病率达21.4%[3]。我国痛风的发病率大约为1.0%～3.0%，也呈逐年上升趋势[29]。应用PZA抗结核治疗可以急剧提升患者的血尿酸水平，容易诱发痛风发作。

美国胸科协会/疾控中心/美国感染病协会指出合并痛风的结核患者容易诱发急性痛风性关节炎，痛风患者应禁用PZA[40]。WHO第四版结核治疗指南[2]（指南）中并未提及如何预防PZA相关的痛风发作，仅提到使用别嘌呤醇治疗PZA相关痛风。然而，对于该指南的推荐治疗，Gerdan等[35]的研究则证明别嘌呤醇可与PZA相互作用引起尿酸反常性升高。所以，我国急须确定有关合并HUA和/或痛风患者使用PZA的方法。

3.2 有肾病基础的患者 慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）的患者感染结核的风险呈增加趋势，发展为活动性结核的相对风险是普通人的10～25倍[41]。PZA主要经肝脏代谢，由肾脏排泄（70%）。肾功能不全患者的肾小球滤过率下降，药物排泄时间延长，使PZA及其代谢物在体内作用时间增长，导致发生PIHU的概率升高；PIHU可进一步加重肾脏负担，形成恶性循环，引起肾功能加速恶化。另外，45%的PZA及其代谢物可经过血液透析排出。对于肾功能不全的患者，指南中PZA的推荐剂量为25 mg/（kg·次），每周3次[2]。英国的成年CKD患者防治结核感染指南详细建议：肾小球滤过率＞30 ml/min（即CKDⅠ/Ⅱ/Ⅲ期）或肾移植患者，PZA剂量为1.5 g/d（体质量＜50 kg）、2.0 g/d（体质量≥50 kg）；肾小球滤过率＜30 ml/min（即CKD Ⅳ/Ⅴ期）或血液透析时，PZA剂量为25～30 mg/（kg·次），每周3次；血液透析的患者应透析后给药。用药过程中，注意监测HUA和痛风[42]。当发生HUA时，根据《中国肾脏病高尿酸血症诊治指南》，对于肾小球滤过率＜30 ml/min（即CKD Ⅳ/Ⅴ期）或接受透析治疗或合并肾结石的CKD患者建议使用抑制尿酸生成的药物（即非布司他/别嘌呤等）进行降尿酸治疗；对于肾小球滤过率≥30 ml/min（即CKD Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期）的患者，若其24 h尿液尿酸排泄率＜4200 μmol/1.73 m2时可选择促尿酸排泄药物，若其24 h尿液尿酸排泄率＞4200 μmol/1.73 m2建议选择抑制尿酸生成的药物[32]。

3.3 糖尿病患者 糖尿病是一个全球性的健康问题，全球发病率呈逐年上升趋势。糖尿病患者罹患结核病风险更大[43-44]。据2013年的一项meta分析显示，中国糖尿病合并结核的患病率为7.2%[45]。研究显示长期的高尿酸状态可破坏胰岛β细胞功能，引起糖耐量异常[7]，而Mantovani 等[46]报道HUA与糖尿病患者发生永久性房颤显著相关。因此，此类人群的PIHU也是一个值得关注的临床问题。指南推荐采用标准的PZA治疗方案，但在治疗过程中应注意监测血糖浓度[2]。

3.4 高龄患者 2010年全球疾病负担评估显示57%的结核死亡患者的年龄＞50岁，而在这些死亡的患者中超过半数年龄＞65岁。我国一项调查显示年龄＞75岁人群的结核发病率是中年人群的4倍[47]。对于老年人来说，除了是罹患结核的高危人群，也是各种慢性病高发人群，如心血管疾病、CKD等[48]。研究显示HUA与心血管疾病发病和不良预后相关，血尿酸水平＞6 mg/dl是冠心病的独立危险因素，＞7 mg/dl是脑卒中的独立危险因素[7]。另外，研究显示HUA可同时增加脑卒中的发生率和病死率[49]，而治疗无症状的HUA（特别是使用黄嘌呤氧化酶抑制剂）对于患者心血管疾病和肾脏疾病的预后有益[46]。虽然有研究提到PIHU发病率与年龄无明显相关性[17]，但由于老年人容易合并各种心、脑、肾疾病，所以在PZA治疗老年结核病过程中，应密切关注PIHU。目前，指南推荐使用标准治疗方案对老年结核病患者进行治疗。然而，也有研究显示应用左氧氟沙星替代PZA可减少PIHU等不良反应的发生，增加老年患者的耐受性，且不影响抗结核疗效[50]。因此，对于老年人是否使用PZA，还须要更多的调查研究及临床试验来检验。

4 小 结

对于抗结核治疗过程中诱发的HUA，医学上普遍认为是停药可逆的。然而，临床实际工作中，有一部分患者的血尿酸水平短时间内并不能恢复到正常水平。一方面原因是抗结核药物引起的HUA，虽然通常认为是PZA，然而除了PZA外，乙胺丁醇也可以诱发HUA[2，38]。另一方面，多个研究提示在停用PZA后患者的血尿酸可恢复到正常水平，但是能恢复到基线水平还是高于基线水平，这方面还不完全清楚，因为如果是后者，这将提示影响HUA的某些因素发生了质的变化。虽然以前认为PIHU是一个短暂的过程，但是随着在抗耐药结核治疗中PZA的长疗程应用，我们必须关注PIHU所带来的不良反应，尤其是对于合并高龄、HUA、肾功能不全以及糖尿病的结核病患者。因此还须要更多的调查数据、病例对照研究、队列研究以及临床干预试验来明确这些问题，以期在不远的将来形成系统性的关于PIHU预防和管理的共识。